某年冬季，70歲的張爺爺，獨(dú)自一人在家看電視，當(dāng)時(shí)室溫18°C，張爺爺身著棉襖、蓋著毯子，壓根兒就沒(méi)覺(jué)著冷。等家人回來(lái)后發(fā)現(xiàn)，他手腳冰涼，說(shuō)話(huà)含含糊糊，一測(cè)體溫竟只有34.5°C……

俗話(huà)說(shuō)，“冷暖自知”。老年人這種“冷暖不自知”的情形，其實(shí)與他們身體體溫調(diào)節(jié)能力的失衡有關(guān)。比如老年時(shí)肌肉量會(huì)大量減少，引起機(jī)體產(chǎn)熱下降，便是其中一個(gè)原因。

最近，華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，給老年機(jī)體補(bǔ)上這么一種關(guān)鍵物質(zhì)，能讓它們的體溫調(diào)節(jié)能力恢復(fù)年輕態(tài)，并使其壽命延長(zhǎng)約7%。重要的是，獲取這種延壽效果的途徑也非常具有可實(shí)操性[1]。

Mimecan，來(lái)自骨骼肌里的抗衰線(xiàn)索

通過(guò)對(duì)比不同年齡小鼠的各小腿肌肉，研究人員發(fā)現(xiàn)，骨骼肌分泌的一種叫Mimecan的物質(zhì)，受連接到骨骼肌上的交感神經(jīng)信號(hào)調(diào)控，并在老年骨骼肌和循環(huán)血液中出現(xiàn)大幅下降

圖注：骨骼肌分泌因子Mimecan，受交感神經(jīng)信號(hào)強(qiáng)弱調(diào)控并在衰老過(guò)程中下降

這種物質(zhì)下降了，又會(huì)怎么樣呢？

一批骨骼肌里無(wú)法生產(chǎn)Mimecan的小鼠（SM-Mim-KO小鼠）回答了這個(gè)問(wèn)題。這些小鼠正值中年，卻提前出現(xiàn)了與21月齡（相當(dāng)于人類(lèi)60-70歲）小鼠相似的各種老年問(wèn)題：

最明顯的是晝夜體溫調(diào)節(jié)能力的變差（如最高體溫變低、晝夜溫差變小），這可能與棕色脂肪組織罷工有關(guān)。棕色脂肪組織是身體里負(fù)責(zé)燃燒脂肪、產(chǎn)熱的地方，而這些小鼠的該組織中脂肪大量堆積、交感神經(jīng)信號(hào)變?nèi)酰S多產(chǎn)熱基因也處于關(guān)閉狀態(tài)

此外，它們還出現(xiàn)了體重增加（可不是吃多了）、代謝變差等問(wèn)題，這說(shuō)明，骨骼肌里Mimecan的缺失，與老年棕色脂肪組織功能障礙、體溫調(diào)節(jié)能力失衡息息相關(guān)

圖注：骨骼肌Mimecan是維持棕色脂肪正常工作及核心體溫調(diào)節(jié)的關(guān)鍵

既然骨骼肌里缺了這種物質(zhì)會(huì)早衰，那把它加回去，能不能實(shí)現(xiàn)衰老逆轉(zhuǎn)？

研究人員先用一種經(jīng)改造的、無(wú)害的病毒（AAV9）當(dāng)作快遞車(chē)，把Mimecan的“生產(chǎn)圖紙”送到老年小鼠的骨骼肌里（SM-Mim-OE小鼠），讓它們的肌肉細(xì)胞重新開(kāi)始生產(chǎn)Mimecan。

這一波操作使老年小鼠肌肉和循環(huán)血液中的Mimecan水平得到了明顯的提升，之前那一系列的老年問(wèn)題（如棕色脂肪組織功能障礙、體溫調(diào)節(jié)能力失衡等）居然真的都得到了改善

圖注：在骨骼肌中過(guò)表達(dá)Mimecan，讓老年小鼠的產(chǎn)熱系統(tǒng)“重返青春”

他們還測(cè)試了直接給老年小鼠注射重組Mimecan蛋白（排除上述基因操作的其他干擾，更快速），同樣起效。這表明：提升Mimecan對(duì)于維持老年機(jī)體棕色脂肪組織的功能，以及穩(wěn)健的晝夜體溫節(jié)律非常重要

值得關(guān)注的是，提升Mimecan水平，還使老年小鼠與年齡相關(guān)的死亡率變低了，同時(shí)中位壽命延長(zhǎng)了約7%（如果人類(lèi)有同等比例的效果，大約能多活5-6年）

圖注：提升機(jī)體Mimecan水平，能讓老年小鼠死亡率降低，且壽命延長(zhǎng)

Mimecan，是怎么工作的？

那么，骨骼肌來(lái)源的Mimecan為什么能調(diào)節(jié)棕色脂肪組織功能，改善體溫調(diào)節(jié)呢？

鑒于下丘腦是體溫調(diào)節(jié)的總指揮部，能通過(guò)交感神經(jīng)直接控制棕色脂肪組織的產(chǎn)熱。研究人員猜測(cè)，骨骼肌來(lái)源的Mimecan很可能是刺激了下丘腦中某些特定的神經(jīng)元，進(jìn)而刺激了棕色脂肪組織的功能。

圖注：下丘腦是體溫調(diào)節(jié)總指揮部，通過(guò)多種“輸出”方式（包括控制交感神經(jīng)、甲狀腺激素等）來(lái)調(diào)節(jié)體溫

接下來(lái)的實(shí)驗(yàn)表明，這一猜測(cè)正中真相：

下丘腦的背內(nèi)側(cè)核（DMH）和背側(cè)下丘腦區(qū)（DHA）區(qū)域，有一群特殊的神經(jīng)元細(xì)胞，它們表面的初級(jí)絨毛上帶有一種叫黑皮質(zhì)素受體4（MC4R）的“接收器”。MC4R的主要工作包括但不限于——向棕色脂肪組織傳遞“可以產(chǎn)熱了”的指令。

圖注：把連接棕色脂肪組織和大腦的交感神經(jīng)剪斷改善效果消失，Mimecan主要刺激DMH和DHA區(qū)域表達(dá)MC4R受體的神經(jīng)元

年輕時(shí)，這些神經(jīng)元的初級(jí)絨毛很長(zhǎng)，上面MC4R受體豐富，信號(hào)傳遞良好。衰老時(shí)，絨毛變短，MC4R也變少了，從而導(dǎo)致棕色脂肪組織收不到“產(chǎn)熱”指令，出現(xiàn)了體溫調(diào)節(jié)能力下降、代謝變差等故障

Mimecan的作用就是：正向恢復(fù)這些神經(jīng)元上初級(jí)絨毛的長(zhǎng)度，讓它們維持活性，從而在衰老過(guò)程中幫助維持體溫的調(diào)節(jié)能力

圖注：衰老使表達(dá)MC4R受體的神經(jīng)元的初級(jí)絨毛長(zhǎng)度變短，骨骼肌過(guò)表達(dá)Mimecan能改善

不過(guò)，上述的基因手段、打針雖然有效，但實(shí)踐起來(lái)還是麻煩。那有沒(méi)有更自然、更生理的方式，讓老年身體自己能維持住Mimecan的水平呢？

有：運(yùn)動(dòng)。

研究發(fā)現(xiàn)，與“躺平”的老年小鼠相比，那些每天自愿跑跑輪的小鼠，大概在運(yùn)動(dòng)8周后，它們骨骼肌里的Mimecan水平獲得了顯著提升，血液中的Mimecan水平得到了維持（不運(yùn)動(dòng)的小鼠一直在掉）

與此同時(shí)，運(yùn)動(dòng)老年鼠神經(jīng)肌肉接頭處的交感神經(jīng)信號(hào)增強(qiáng)了50%，體重、棕色脂肪組織功能、體溫調(diào)節(jié)能力等都得到了明顯的改善。而且，這些好處似乎完全依賴(lài)于運(yùn)動(dòng)后由骨骼肌生產(chǎn)出的Mimecan

圖注：運(yùn)動(dòng)能提升骨骼肌中交感神經(jīng)末梢的信號(hào)強(qiáng)度，改善體溫調(diào)節(jié)能力

運(yùn)動(dòng)抗衰，絕不簡(jiǎn)單！

來(lái)聊聊Mimecan，它其實(shí)也是一個(gè)“肌因子”。

2000年左右，Bente Pedersen教授和團(tuán)隊(duì)在研究中發(fā)現(xiàn)，人在運(yùn)動(dòng)時(shí)骨骼肌會(huì)大量合成并分泌白細(xì)胞介素-6（IL-6）進(jìn)入血液，幫助維持全身的葡萄糖穩(wěn)態(tài)[2]。這一發(fā)現(xiàn)挑戰(zhàn)了當(dāng)時(shí)認(rèn)為IL-6只和炎癥相關(guān)的傳統(tǒng)認(rèn)知，強(qiáng)調(diào)了肌肉能像內(nèi)分泌器官一樣影響其他器官或組織

圖注：Bente Pedersen教授

3年后，她和同事在論文中首次正式提出了肌因子的定義：即由肌肉細(xì)胞產(chǎn)生、表達(dá)和釋放的，能發(fā)揮自分泌、旁分泌或內(nèi)分泌作用的細(xì)胞因子或其他肽類(lèi)[3]。IL-6被認(rèn)為是第一個(gè)被確認(rèn)的肌因子。

隨后，這進(jìn)一步得到了更多肌因子發(fā)現(xiàn)的支持。

在衰老研究領(lǐng)域，這包括我們之前講到的肌營(yíng)養(yǎng)素樣細(xì)胞因子1（CLCF1），能幫助改善人體肌肉和骨骼健康[4]；鳶尾素，能緩解年齡相關(guān)的肌少癥和代謝功能障礙，以及改善認(rèn)知[5,6];骨粘連蛋白SPARC，則能抑制結(jié)腸癌的發(fā)生[7]……

而談到如何提升這些肌因子，研究似乎不約而同提到了“運(yùn)動(dòng)”。足見(jiàn)，在肌因子補(bǔ)劑還“聊勝于無(wú)”的當(dāng)下，通過(guò)運(yùn)動(dòng)改善肌肉健康的性?xún)r(jià)比遠(yuǎn)比我們想的還要高。

圖注：進(jìn)行16周的抗阻訓(xùn)練和12周的阻力帶運(yùn)動(dòng)均顯著提高了老年人的血漿CLCF1水平

有意思的是，不同的運(yùn)動(dòng)，可能突出刺激肌肉分泌不同的“信使”：

高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)（如80%最大攝氧量，跑40分鐘），顯著提升鳶尾素水平，幫助燃燒脂肪、把白脂肪變成“好脂肪”[8]；

長(zhǎng)時(shí)間、大肌群運(yùn)動(dòng)（中等強(qiáng)度耐力運(yùn)動(dòng)）促進(jìn)骨骼肌大量分泌IL-6，調(diào)節(jié)免疫和代謝，幫身體適應(yīng)運(yùn)動(dòng)[9];

抗阻訓(xùn)練（如舉鐵或力量訓(xùn)練），能降低肌生長(zhǎng)抑制素、升高卵泡抑素（抑制肌生長(zhǎng)抑制素的作用）的水平，使肌肉更容易生長(zhǎng)[10]。

未來(lái)，根據(jù)期望的全身效應(yīng)來(lái)定制優(yōu)化的運(yùn)動(dòng)處方、或者利用外泌體技術(shù)直接提取或合成包裹著肌因子的納米級(jí)小球，精準(zhǔn)“投喂”給身體的研究方向?qū)?huì)十分有趣！

當(dāng)然，對(duì)于Mimecan，今天的發(fā)現(xiàn)還只停留在小鼠身上。盡管人類(lèi)的體溫和棕色脂肪組織也會(huì)隨年齡下降，但Mimecan在人體里是否扮演同樣的角色，還有待研究。不過(guò)，這至少為開(kāi)發(fā)新的抗衰老干預(yù)措施提供了一個(gè)非常有希望的靶點(diǎn)！

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參考文獻(xiàn)

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