代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝病（masld）影響著全球超三分之一成年人，可進(jìn)展為肝硬化甚至肝癌，疾病負(fù)擔(dān)非常嚴(yán)重，但有效藥物屈指可數(shù)，主要原因在于驅(qū)動(dòng)疾病進(jìn)展的核心代謝重塑機(jī)制尚未被解析。

2026年5月19日，同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科楊長(zhǎng)青、李婧教授團(tuán)隊(duì)在signal transduction and targeted therapy（if 52.7）發(fā)表題為《myeloid mas drives pyruvate kinase m2-mediated spi1 lactylation to fuel inflammatory senescence in masld》的原創(chuàng)性研究論文。這是該團(tuán)隊(duì)圍繞mas（一種g蛋白偶聯(lián)受體）在慢性肝損傷中的首次嘗試，也是自2022年11月起mas系列研究的第五篇重要成果，完整揭示了一條由巨噬細(xì)胞主導(dǎo)的驅(qū)動(dòng)masld進(jìn)展的核心致病軸，并成功開(kāi)發(fā)出一種能夠精準(zhǔn)干預(yù)該通路的納米療法，在動(dòng)物模型中有效逆轉(zhuǎn)了疾病。

該研究發(fā)現(xiàn)髓系細(xì)胞表達(dá)的mas是 masld 中的一個(gè)關(guān)鍵代謝檢查點(diǎn)。mas的表達(dá)在患者肝臟髓系細(xì)胞以及飲食誘導(dǎo)的小鼠模型中均有所升高。髓系特異性 mas1 的缺失通過(guò)抑制糖酵解重編程和炎癥衰老而減輕了 masld。單細(xì)胞rna測(cè)序分析顯示，這種缺失特異性地?fù)p害了糖酵解通路以及隨后 fn1+ccr2+單核細(xì)胞前體的致病分化。從機(jī)制上講，mas與糖酵解酶 pkm2 相互作用，增強(qiáng)了乳酸的產(chǎn)生，從而驅(qū)動(dòng)轉(zhuǎn)錄因子 spi1 在賴(lài)氨酸 208 位點(diǎn)的乳酸化。spi1-k208 乳酸化促進(jìn)其核定位和對(duì)衰老相關(guān)分泌表型（sasp）基因的轉(zhuǎn)錄激活。髓系特異性pkm2缺失重現(xiàn)了mas1缺失的保護(hù)作用，而pkm2過(guò)表達(dá)則可挽救由mas缺失所導(dǎo)致的代謝和轉(zhuǎn)錄缺陷。虛擬藥庫(kù)篩選發(fā)現(xiàn)茶黃素-3,3′-雙沒(méi)食子酸（tfdg）是一種能抑制mas的物質(zhì)，它能夠破壞mas-pkm2的相互作用。巨噬細(xì)胞包裹的納米顆粒（mm@np-tfdg）能夠?qū)?tfdg 特異性地傳遞到肝臟巨噬細(xì)胞中，抑制mas-pkm2-spi1乳酸化軸，并在體內(nèi)改善masld病理狀況。

該研究結(jié)果定義了一個(gè)新的mas-pkm2-spi1乳酸化軸，它在masld中協(xié)調(diào)糖分解重編程、單核細(xì)胞前體分化和巨噬細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的炎癥，為masld的治療提供了一種靶向性納米治療策略。

同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科研究生趙璐瑩、徐舒璟、喬世凱及王喆和王勝蘭醫(yī)生是文章的并列第一作者，同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科李婧、楊長(zhǎng)青及夏璐醫(yī)生為并列通訊作者。同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院為論文的第一及通訊作者單位。

楊長(zhǎng)青 教授

同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院大內(nèi)科主任、消化內(nèi)科主任，主任醫(yī)師、博士生（后）導(dǎo)師。榮獲國(guó)之名醫(yī)、上海領(lǐng)軍人才、上海市優(yōu)秀學(xué)科帶頭人、上海醫(yī)務(wù)工匠等榮譽(yù)稱(chēng)號(hào)。現(xiàn)為上海醫(yī)學(xué)會(huì)肝病分會(huì)主委、上海醫(yī)學(xué)會(huì)消化分會(huì)副主委、上海市中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)消化分會(huì)前任主委、上海康復(fù)醫(yī)學(xué)會(huì)消化分會(huì)主委、中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病分會(huì)委員兼副秘書(shū)長(zhǎng)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化分會(huì)血管病協(xié)作組副組長(zhǎng)、中國(guó)老年醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)理事兼消化分會(huì)副會(huì)長(zhǎng)、中國(guó)醫(yī)促會(huì)消化分會(huì)常委兼內(nèi)鏡學(xué)組委員、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)消化醫(yī)師分會(huì)委員，在從事消化系統(tǒng)疾病臨床工作的同時(shí)，以肝纖維化、肝硬化及肝臟損傷修復(fù)為研究方向。通過(guò)多年探索，在該領(lǐng)域已取得數(shù)項(xiàng)原創(chuàng)性進(jìn)展, 以第一或通訊作者在signal transduction and targeted therapy、science translational medicine、gastroenterology、gut、journal of hepatology、advanced science、cancer research、journal of biological chemistry等期刊上發(fā)表sci論文百余篇；主編論著及教材6部；主持了包括國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（9項(xiàng)，其中重點(diǎn)項(xiàng)目2項(xiàng)）、上海市聯(lián)合攻關(guān)重大項(xiàng)目、申康三年行動(dòng)計(jì)劃重大臨床研究項(xiàng)目等多項(xiàng)國(guó)家和省部級(jí)課題，獲省級(jí)科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)1項(xiàng)、三等獎(jiǎng)4項(xiàng)。

李婧 副教授

同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科副主任、副教授，博士生導(dǎo)師，上海市衛(wèi)生系統(tǒng)銀蛇獎(jiǎng)獲得者，上海市青年拔尖人才，上海市衛(wèi)健委優(yōu)秀青年醫(yī)學(xué)人才。長(zhǎng)期致力于急慢性肝病、肝纖維化及肝硬化的基礎(chǔ)和臨床，目前兼任上海市醫(yī)學(xué)會(huì)肝病分會(huì)青年委員會(huì)副主任委員、上海市醫(yī)學(xué)會(huì)肝病分會(huì)肝纖維化學(xué)組副組長(zhǎng)、上海市醫(yī)學(xué)會(huì)消化分會(huì)肝膽學(xué)組副組長(zhǎng)、上海市中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)常務(wù)委員、中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病分會(huì)協(xié)作組組員、《liver research》及《內(nèi)科學(xué)理論與實(shí)踐》雜志青年編委。曾赴美國(guó)內(nèi)布拉斯加醫(yī)學(xué)中心研修。主持國(guó)家自然科學(xué)基金課題3項(xiàng)及省部級(jí)課題6項(xiàng)，以第一/通訊作者在signal transduction and targeted therapy、journal of hepatology、science translational medicine、advanced science等國(guó)際期刊發(fā)表sci論著20篇，授權(quán)國(guó)家專(zhuān)利6項(xiàng)（含發(fā)明3項(xiàng)）、軟著1項(xiàng)。

趙璐瑩

2024級(jí)博士研究生在讀，師從楊長(zhǎng)青/李婧教授團(tuán)隊(duì)。研究方向是急慢性肝病、肝纖維化的分子機(jī)制。以第一作者或通訊作者在signal transduction and targeted therapy、free radical biology and medicine等期刊發(fā)表論文7篇，主持浙江省新苗人才計(jì)劃項(xiàng)目1項(xiàng)，多次在歐洲胃腸疾病周（ueg week）、國(guó)際消化病大會(huì)（iddf）和中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化系病學(xué)術(shù)會(huì)議等國(guó)內(nèi)外大型會(huì)議進(jìn)行大會(huì)發(fā)言，并獲青年科學(xué)家旅行獎(jiǎng)。

楊長(zhǎng)青教授團(tuán)隊(duì)風(fēng)采展示

2023年度楊長(zhǎng)青教授臨床團(tuán)隊(duì)教師節(jié)風(fēng)采

2025年sttt第一及通訊作者會(huì)議風(fēng)采

圖文｜消化內(nèi)科

編輯｜李吉辰

責(zé)任編輯｜謝壯麗

上觀號(hào)作者：同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院