Bold Journeys, Beating Futures

肺動脈高壓被稱為“心血管領(lǐng)域的腫瘤”，其發(fā)病機制復(fù)雜，治療手段有限。他立足臨床所見堅定科研初心，遠赴德國求學(xué)四年，在安靜專注的科研環(huán)境中深耕肺血管鈣化領(lǐng)域，緊盯學(xué)科前沿，聚焦肺血管鈣化核心方向，發(fā)現(xiàn)Hippo信號通路在左心相關(guān)肺動脈高壓中的關(guān)鍵作用，本期專訪，讓我們與劉少飛博士一同回顧他的科研探索之路，聆聽他深耕肺高壓領(lǐng)域的求索歷程，汲取寶貴科研治學(xué)經(jīng)驗。

在心血管領(lǐng)域科研前沿，青年醫(yī)師不僅是創(chuàng)新生力軍，更是突破未來的關(guān)鍵力量。為充分展現(xiàn)我國心血管領(lǐng)域杰出青年才俊的學(xué)術(shù)風采，促進科研經(jīng)驗與思想的深度交流，蘇州工業(yè)園區(qū)東方華夏心血管健康研究院特別策劃系列訪談，邀請 Cardiology Plus 青年編委會成員及科研領(lǐng)域表現(xiàn)卓越的青年醫(yī)生，分享科研歷程與真知灼見，以期發(fā)揮其榜樣力量，激發(fā)更多青年醫(yī)生的創(chuàng)新熱情，共同推動我國心血管領(lǐng)域的學(xué)術(shù)繁榮與進步。

劉少飛 博士

上海長海醫(yī)院

展青年群星風采

筑心血管學(xué)術(shù)銀河

「心路·研途」

PART.

01

探秘肺高壓，篤行醫(yī)學(xué)之路

Q

您長期致力于研究肺動脈高壓與右心衰竭，能否請您與我們分享一下該領(lǐng)域的主要研究內(nèi)容是什么？當初您為何會選擇這一領(lǐng)域作為未來的研究方向？

劉少飛博士：肺動脈高壓領(lǐng)域的研究主要聚焦于肺血管重構(gòu)機制。隨著單細胞測序、精密切割肺切片等新技術(shù)的發(fā)展與應(yīng)用，研究者能夠更加深入地解析肺血管重構(gòu)發(fā)生發(fā)展的機制。與此同時，該領(lǐng)域的研究也逐漸從單一分子層面的探索拓展至多組學(xué)整合研究，使人們對肺動脈高壓的認識更加全面。

當初選擇肺動脈高壓這一研究方向，一方面是因為在碩士期間曾接觸過一位病情進展極快的肺動脈高壓患者。在這一過程中，患者所承受的痛苦以及最終并不理想的臨床結(jié)局讓我印象深刻，也讓我更加意識到這一疾病診療的復(fù)雜性與挑戰(zhàn)性。另一方面，肺動脈高壓被稱為“心血管領(lǐng)域的腫瘤”，但目前相關(guān)研究仍存在諸多未解問題。因此，在碩士期間，我便開始主動尋找該方向的博士生導(dǎo)師，并有幸?guī)煆那G志成教授，隨后持續(xù)開展肺動脈高壓相關(guān)研究。

PART.

02

異國研學(xué)路雖艱，深耕科研終有獲

Q

您在德國擁有多年留學(xué)經(jīng)歷，這段求學(xué)時光對您的科研工作與職業(yè)成長有哪些幫助與改變？對于廣大留學(xué)生，您有哪些經(jīng)驗與建議可以分享？

劉少飛博士：我的留學(xué)經(jīng)歷始于 2019 年受荊志成教授委派赴英國倫敦參加第十四屆“John Vane 前列環(huán)素科學(xué)與肺血管疾病紀念研討會”。會議期間，我結(jié)識了后來指導(dǎo)我博士研究的德國導(dǎo)師 Wolfgang M. Kuebler 教授。圍繞肺動脈高壓領(lǐng)域的最新研究進展，我們進行了深入交流。這次經(jīng)歷不僅拓寬了我的學(xué)術(shù)視野，也更加堅定了我赴德國開展博士階段研究的決心。會議結(jié)束回國后，在荊志成教授的支持下，我前往德國開啟了博士階段的科研工作。

右一，Wolfgang M. Kuebler 教授，柏林洪堡大學(xué) Charité 醫(yī)學(xué)院生理系主任，柏林心臟中心教授，加拿大皇家科學(xué)院院士。

在德國的四年，是我科研生涯中最寶貴的經(jīng)歷之一。那里環(huán)境安靜，少有瑣事干擾，更多的時間能夠沉下心專注科研，思考如何進一步完善研究、獲得更加扎實可靠的實驗數(shù)據(jù)。這段經(jīng)歷不僅讓我順利獲得博士學(xué)位，也幫助我在肺動脈高壓領(lǐng)域逐漸找到了自己的研究方向，并建立起更加系統(tǒng)的科研思維。這段經(jīng)歷也讓我對海外科研訓(xùn)練方式有了更深的理解。對于許多留學(xué)生而言，由于國外博士培養(yǎng)通常沒有嚴格的畢業(yè)年限要求，導(dǎo)師也會給予學(xué)生較高的自主性，因此延期畢業(yè)的情況并不少見。這也意味著，科研節(jié)奏和時間安排需要依靠自己把控。如果希望順利畢業(yè)，就需要盡早規(guī)劃研究進度，并保持穩(wěn)定的科研產(chǎn)出。與此同時，德國相對舒緩的科研節(jié)奏，也會逐漸改變中國學(xué)生原本緊繃而急促的狀態(tài)，讓人學(xué)會以更加平和的心態(tài)面對科研中的不確定性，讓科研逐漸回歸真正的熱愛。

始建于 1810 年的柏林洪堡大學(xué)，門口佇立著創(chuàng)始人威廉·馮·洪堡的雕像。

博士畢業(yè)歡送時的合影，分別為第一導(dǎo)師 Wolfgang M. Kuebler 教授（左一）與第二導(dǎo)師 Mariya Kucherenko 教授（右一）。

我的德國導(dǎo)師常對我說：“slow is better than fast。”在論文投稿前，他總會和我逐句推敲文章內(nèi)容，確保每一句話都足夠嚴謹、能夠吸引編輯和審稿人的注意。他始終強調(diào)，論文投稿不是速度的競爭，而是質(zhì)量的體現(xiàn)。如果因為急于投稿而忽略一些細節(jié)問題，很可能在第一輪便失去進一步評審的機會。

PART.

03

探索科研前沿，篤定研究所向

Q

您認為目前肺動脈高壓與右心衰竭領(lǐng)域，有哪些前沿熱點與研究方向值得重點關(guān)注和深入探索？現(xiàn)階段您的核心研究方向主要聚焦于哪些方面？

劉少飛博士：近年來，肺動脈高壓領(lǐng)域出現(xiàn)了一個重要的突破性藥物——索特西普。這一藥物的出現(xiàn)，代表了肺動脈高壓靶向治療理念的重要進展。自 BMPR2 基因突變被發(fā)現(xiàn)以來，研究者始終在探索相關(guān)信號通路中的關(guān)鍵治療靶點。隨后，人們逐漸認識到 BMP 信號通路與 TGF-β 信號通路之間存在動態(tài)平衡，而 BMPR2 信號減弱及 TGF-β 信號增強之間的失衡，可能是推動肺血管重構(gòu)的重要機制之一。索特西普正是基于這一機制，通過調(diào)節(jié)異常激活的 TGF-β 相關(guān)信號，間接恢復(fù) BMP 通路的功能，從而發(fā)揮治療作用。與此同時，技術(shù)革新也推動了肺動脈高壓研究方向的不斷演變。從早期較為單一的轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究，到如今蛋白組學(xué)、單細胞測序等多組學(xué)技術(shù)的廣泛應(yīng)用，研究者能夠從更深層次解析疾病機制。不過，無論技術(shù)如何發(fā)展，其核心目標始終是尋找疾病發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵調(diào)控靶點。

課題組每年都會舉辦一次茶話會，圍繞本年度研究領(lǐng)域的重要進展展開交流，并共同探討學(xué)科未來的發(fā)展方向。

我前期的研究主要圍繞肺動脈高壓中的肺血管鈣化及細胞外基質(zhì)重構(gòu)展開，發(fā)現(xiàn) Hippo 信號通路中的 TAZ 能夠調(diào)控 RUNX2 的表達變化，并參與肺血管鈣化過程。進一步研究中，我們也意識到，既往研究更多關(guān)注 RUNX2 本身的穩(wěn)定表達，而對 Hippo 通路上游調(diào)控機制的認識仍相對有限。因此，后續(xù)研究將進一步聚焦肺血管重構(gòu)及鈣化與細胞外基質(zhì)的調(diào)控作用，探索其下游更深層的關(guān)鍵靶點。有研究提示，細胞外基質(zhì)重構(gòu)不僅參與肺血管結(jié)構(gòu)改變，也可能促進鈣化過程的發(fā)生。在此基礎(chǔ)上，我們通過測序分析篩選出一類與細胞外基質(zhì)形成密切相關(guān)的關(guān)鍵蛋白，目前正圍繞這些潛在靶點開展進一步研究。

PART.

04

從疑問到突破，揭開肺血管鈣化之謎

Q

近年來，您發(fā)表了多篇 SCI，其中不乏 Circulation、European Respiratory Journal 等頂級期刊，在您發(fā)表的眾多論文中，哪一篇讓您最為印象深刻？您認為青年醫(yī)生應(yīng)該如何面對科研路上的困難與挑戰(zhàn)？

劉少飛博士：讓我印象最深的一項研究，是我在德國留學(xué)期間完成、并于 2024 年 11 月 14 日在線發(fā)表于 European Respiratory Journal 的工作。該研究主要聚焦于第二大類肺高壓，即左心疾病相關(guān)肺高壓（PH-LHD）患者中的肺血管鈣化現(xiàn)象。此前在國內(nèi)讀博期間，我曾跟隨荊志成教授開展肺動脈高壓遺傳學(xué)研究，并在中國人群中發(fā)現(xiàn)了一個重要的 BMP9 基因突變，該成果同樣發(fā)表于 European Respiratory Journal。而在德國期間，我的研究方向逐漸從遺傳學(xué)進一步延伸至肺血管重構(gòu)相關(guān)機制。

始建于 1710 年的柏林 Charité 醫(yī)院及其 CCM 校區(qū)（Campus Charité Mitte），是德國乃至歐洲最負盛名的醫(yī)學(xué)中心之一。

我的德國導(dǎo)師與柏林心臟中心長期保持密切合作。作為德國重要的心臟移植中心之一，該中心收治了大量終末期心衰及瓣膜疾病患者。我們對這些合并肺高壓患者的主肺動脈樣本進行了測序分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)多種鈣化相關(guān)基因顯著上調(diào)。這一結(jié)果提示，肺血管中可能存在此前未被充分認識的鈣化過程。這一發(fā)現(xiàn)也讓我回想起 20 年前，上海復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院錢菊英院長在課堂上提出的一個問題：為何冠狀動脈等系統(tǒng)動脈普遍存在動脈粥樣硬化和鈣化，而肺血管卻相對少見？這種差異是否與肺循環(huán)特殊的氧交換環(huán)境有關(guān)？這個問題在當時并沒有明確答案，但卻在多年后重新引發(fā)了我的思考。

柏林“母親河”——施普雷河兩岸的新興建筑群正在建設(shè)中。

在后續(xù)研究中，我們不僅從組織學(xué)層面證實了肺血管鈣化的存在，還通過鈣化染色，在患者及大鼠模型的主肺動脈血管壁中觀察到了明顯的鈣化沉積。事實上，早在此前于北京開展研究期間，我也曾在第一大類肺動脈高壓患者的尸檢標本中觀察到類似動脈粥樣硬化樣的黃色斑塊。隨后的機制研究發(fā)現(xiàn)，Hippo 信號通路中的 TAZ 能夠維持 RUNX2 的持續(xù)激活，從而促進肺血管鈣化過程的進展。最終，我們較為系統(tǒng)地闡述了在左心疾病相關(guān)肺高壓中，由左心衰竭導(dǎo)致肺動脈壓力持續(xù)升高，并進一步誘導(dǎo)主肺動脈鈣化沉積的潛在機制。

PART.

05

青年研究者成長指南

Q

您認為作為一名合格的研究者應(yīng)該具備哪些特質(zhì)？結(jié)合您的經(jīng)驗，您會給初入科研領(lǐng)域的年輕研究者哪些建議？

劉少飛博士：無論是在德國還是中國，臨床醫(yī)生的發(fā)展都離不開科研與臨床的協(xié)同推進。以德國為例，其醫(yī)療體系整體節(jié)奏相對平穩(wěn)，患者通常需要預(yù)約就診，因此醫(yī)生能夠擁有更多時間沉下心開展科研和深入思考，無論是在實驗室還是臨床工作中都是如此。相比之下，中國大型醫(yī)院患者數(shù)量更多、臨床工作強度更高，這也在一定程度上壓縮了醫(yī)生開展系統(tǒng)性科研思考的時間。不過，近年來國內(nèi)許多大型醫(yī)院以及新一代年輕醫(yī)生的觀念正在逐漸發(fā)生改變。越來越多人開始意識到，科研與臨床其實密不可分。臨床能夠幫助醫(yī)生積累經(jīng)驗、發(fā)現(xiàn)問題，而科研訓(xùn)練所建立的邏輯思維，則能夠進一步將這些臨床問題帶回實驗室或大型臨床研究中，最終尋找機制解釋和解決方案。這本身也是醫(yī)生不斷成長的過程。

對于剛進入科研領(lǐng)域的年輕學(xué)者和學(xué)生而言，我認為最重要的一點是大量閱讀文獻，從而盡快了解領(lǐng)域的發(fā)展方向與研究動態(tài)。我自己也一直保持每天閱讀文獻的習(xí)慣，并通過學(xué)術(shù)平臺和專業(yè)公眾號持續(xù)跟蹤最新研究。閱讀足夠多之后會發(fā)現(xiàn)，高水平研究在科學(xué)問題設(shè)計和邏輯構(gòu)建上往往具有共通性。此外，邏輯思維能力的訓(xùn)練同樣非常重要。對于科研初學(xué)者而言，需要逐漸學(xué)會如何向讀者、導(dǎo)師或?qū)徃迦苏故菊嬲形Φ目茖W(xué)問題，包括實驗設(shè)計、圖表呈現(xiàn)以及整體故事邏輯，這些能力都需要在不斷學(xué)習(xí)和修改中逐步建立。因此，第一步是廣泛閱讀文獻，第二步則是在此基礎(chǔ)上不斷嘗試實驗，將自己的想法真正轉(zhuǎn)化為數(shù)據(jù)。寫作能力同樣是科研訓(xùn)練中不可或缺的一部分。我在德國期間，導(dǎo)師經(jīng)常告訴我：“寫作是一種習(xí)慣。”年輕研究者一定要多閱讀優(yōu)秀論文，并在不斷寫作中學(xué)習(xí)如何表達自己的科研邏輯。他也經(jīng)常提醒我，很多人認為實驗最重要，但實際上，一項研究中數(shù)據(jù)和寫作各占一半。如果研究工作做得很好，卻無法清晰、準確地表達出來，同樣很難發(fā)表高水平文章。

PART.

06

依托期刊平臺，助力學(xué)科發(fā)展

Q

作為 Cardiology Plus 期刊的青年編委，您認為（或期待）期刊在推動心血管領(lǐng)域的學(xué)術(shù)交流和創(chuàng)新成果傳播上，可以發(fā)揮哪些作用？您對期刊未來的發(fā)展有何建議或期許？

劉少飛博士：作為青年編委，我認為 Cardiology Plus 在推動心血管領(lǐng)域?qū)W術(shù)交流方面已經(jīng)發(fā)揮了重要作用。通過這一平臺，我也結(jié)識了許多來自不同方向的青年研究者。在交流與討論過程中，能夠明顯感受到雜志希望進一步加強學(xué)術(shù)傳播、推動領(lǐng)域發(fā)展的愿景。

對于一本新創(chuàng)辦的學(xué)術(shù)期刊而言，高質(zhì)量稿源至關(guān)重要。只有持續(xù)發(fā)表高水平研究工作，才能逐步提升期刊的學(xué)術(shù)影響力，并吸引更多研究者關(guān)注、閱讀和引用期刊內(nèi)容。因此，高質(zhì)量原創(chuàng)研究始終是期刊發(fā)展的核心基礎(chǔ)。此外，作為心血管領(lǐng)域的重要學(xué)術(shù)平臺，我認為雜志未來還可以進一步加強指南、專家共識以及重大綜述類文章的建設(shè)。例如，圍繞領(lǐng)域內(nèi)最新研究進展、重要臨床問題或具有引領(lǐng)性的指南文件開展專題發(fā)表，這不僅有助于提升期刊的學(xué)術(shù)傳播能力，也能夠進一步增強其在領(lǐng)域內(nèi)的話語權(quán)和影響力。一篇高水平論文，除了創(chuàng)新性之外，同樣需要系統(tǒng)而扎實的研究設(shè)計作為支撐。很多情況下，真正決定文章層次的，并不僅僅是某一個“新發(fā)現(xiàn)”，而是研究工作的完整性、邏輯性以及數(shù)據(jù)的扎實程度。因此，對于 Cardiology Plus 而言，一方面需要持續(xù)吸引優(yōu)秀原創(chuàng)研究投稿，另一方面也需要邀請更多領(lǐng)域內(nèi)具有影響力的專家學(xué)者參與指南、共識及高水平綜述的組織與發(fā)表，從而進一步提升期刊的學(xué)術(shù)影響力，推動雜志持續(xù)發(fā)展。

問

答

Q

論文“小白”醫(yī)生想發(fā)第一篇 SCI，您會建議他先做什么？

A

先寫一個大綱。

Q

您最常在什么時間段寫論文？

A

20:00-01:00

Q

論文寫作時，哪一部分您寫得最快？哪一部分最“煎熬”？

A

結(jié)果部分寫得最快，討論部分最“煎熬”

Q

您的 “神仙”科研搭檔最重要的特質(zhì)是什么？

A

事事有回應(yīng)。

專家簡介

劉少飛 博士

上海長海醫(yī)院

德國洪堡大學(xué)/柏林自由大學(xué)Charité醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)博士（Dr.med）；從事肺動脈高壓基礎(chǔ)與臨床轉(zhuǎn)化研究； 柏林心臟中心訪問學(xué)者，德國心血管研究中心（DZHK）青年科學(xué)家；Cardiology Plus 、Cardiac Research、CVIA 雜志青年編委，國際多本 SCI 雜志審稿人，梅斯醫(yī)學(xué)、醫(yī)學(xué)界等客座科普編輯； JACC ASIA PVD 青年工作組成員；中國藥理學(xué)會會員，中國生理學(xué)會會員； 入選上海市浦江人才計劃；主持及參與省部級、國自然及德國合作課題 12 項； 研究成果發(fā)表于Circulation, European Respiratory Journal, Cardiovascular Research, Hypertension 等中英文雜志 24 篇，h-index 10；參編英文著作 1 部，獲批專利 2 項；榮獲上海市優(yōu)秀畢業(yè)生，國家公派留學(xué)獎學(xué)金，DAAD 獎學(xué)金，SONNENFELD STIFTUNG 獎學(xué)金，南方會-嶺南青年學(xué)者獎，龔蘭生青年學(xué)者獎等； 曾多次受邀在 ATS，ERS，EPPVDN 等國際會議發(fā)言。

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