北京
近日，山東大學基礎醫學院趙偉教授團隊在《PNAS》發表題為“SCD1 licenses STING signaling through fatty acid desaturation–mediated membrane remodeling”（SCD1通過脂肪酸去飽和介導的膜重塑驅動STING信號通路）的研究論文。該研究發現，代謝酶SCD1可通過調控內質網膜的脂質組成與物理特性，決定固有免疫核心蛋白STING的激活狀態，從而精密調控抗病毒免疫反應。
cGAS-STING通路是細胞感知胞質DNA并啟動I型干擾素等固有免疫應答的核心，在抗感染及自身免疫疾病中均發揮關鍵作用。STING作為定位于內質網的適配蛋白，其激活后從內質網向高爾基體的轉運是信號啟動的關鍵步驟，該過程受到多種翻譯后修飾及細胞微環境的精密調控。然而，細胞代謝狀態，特別是脂質代謝如何通過物理性改變膜環境來調控STING功能，此前尚不清晰。硬脂酰輔酶A去飽和酶1（SCD1）是催化飽和脂肪酸（如棕櫚酸C16:0、硬脂酸C18:0）轉化為單不飽和脂肪酸（如棕櫚油酸C16:1、油酸C18:1）的關鍵代謝酶。
該研究發現，SCD1及其產生的單不飽和脂肪酸對DNA病毒（如單純皰疹病毒HSV-1）觸發的STING信號激活至關重要。機制上，SCD1催化生成的單不飽和脂肪酸被特異性整合到內質網膜的磷脂中，改變了膜的脂質組成。這種“脂質重塑”降低了膜的脂質堆積密度，增強了膜的流動性和彎曲度，從而形成了一個更有利于STING蛋白與其配體cGAMP結合、并發生二聚化及構象改變的物理微環境。反之，SCD1缺失或抑制劑處理會導致膜環境趨于“僵硬”，顯著抑制cGAMP與STING的結合及后續的TBK1-IRF3信號傳導，最終削弱I型干擾素的產生。Scd1基因缺失的小鼠，其STING信號應答受損，在應對HSV-1病毒感染時，體內病毒載量更高，炎癥損傷更重，死亡率上升。而通過膳食補充油酸（C18:1）提升單不飽和脂肪酸水平，則可以有效逆轉Scd1缺失導致的STING信號缺陷與病毒易感性。這為通過代謝干預（如調節膳食脂肪酸）來調控免疫提供了直接依據。
本研究首次揭示了SCD1驅動的脂肪酸去飽和作為一種“生物物理檢查點”，通過直接改變細胞膜屬性來“許可”STING激活的新范式。這一機制不同于已知的脂質通過共價修飾（如棕櫚酰化）或競爭性結合來調節STING的方式，不僅深化了對固有免疫代謝調控的認識，也為治療STING過度活化相關的自身免疫疾病或功能低下相關的感染性疾病提供了新的潛在靶點（SCD1）和干預策略（膳食脂肪酸調節）。
基礎醫學院博士后秦丹慧為第一作者，趙偉教授為通訊作者。山東大學為第一作者和通訊作者單位。本研究得到了國家自然科學基金、山東省重大基礎研究項目等的資助。
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