北京
原文發(fā)表于 《科技導(dǎo)報》2026年第8期科技新聞-前沿動態(tài)
不成癮的大麻素可精準鎮(zhèn)痛
（圖片來源：攝圖網(wǎng)）
浙江大學(xué)教授李曉明團隊聯(lián)合董曉武、張巖團隊，在成功解析大麻療效機制和破解大麻“致毒密碼”的基礎(chǔ)上，設(shè)計出具有顯著鎮(zhèn)痛作用，又削弱耐藥、成癮等副作用的新型小分子藥物，為非阿片類鎮(zhèn)痛藥和抗焦慮、抑郁等情感障礙藥物的研發(fā)開辟了全新路徑。2026年4月13日，相關(guān)研究成果發(fā)表于《Cell》。
大麻素1型受體（CB1）表達降低是導(dǎo)致杏仁核活性異常，進而引起焦慮、抑郁發(fā)生的重要原因，外源性大麻素通過激活杏仁核CB1可產(chǎn)生抗抑郁等情緒調(diào)控作用。CB1下游存在2條主要信號通路。其中Gi/o信號主要負責(zé)鎮(zhèn)痛、抗焦慮等治療效應(yīng)，β-arrestin（β-阻遏蛋白）信號則與藥物耐受、成癮等副作用密切相關(guān)。基于前期研究，團隊利用AI輔助，設(shè)計出能夠“偏向”Gi/o信號通路同時避免觸發(fā)β-arrestin通路的全新CB1小分子化合物。
研究發(fā)現(xiàn)，CB1與β-arrestin偶聯(lián)時，受體結(jié)合口袋內(nèi)3個芳香氨基酸殘基與傳統(tǒng)大麻類激動劑產(chǎn)生明顯空間位阻，因而必須采取“深埋構(gòu)象”，導(dǎo)致副作用的發(fā)生。基于此，團隊針對傳統(tǒng)激動劑參與空間位阻的基團進行了理性改造——引入2種不同基團獲得新型小分子，從而改變配體與受體結(jié)合模式，使其無法進入那個通往副作用的“深埋口袋”。
細胞水平的功能實驗與結(jié)構(gòu)驗證一致顯示。傳統(tǒng)大麻類藥物無差別地激活了2條通路，而理性設(shè)計的小分子能在高效激活Gi信號的同時，選擇性削弱β-arrestin信號通路的活化。
進一步藥物代謝動力學(xué)分析顯示，理性設(shè)計的小分子具有優(yōu)異的血腦屏障透過性，在熱板測試、炎性痛、神經(jīng)病理性疼痛等多種急、慢性疼痛模型中，均展現(xiàn)出顯著的鎮(zhèn)痛效應(yīng)。在安全性評估中，連續(xù)給藥7 d未見明顯的耐受，條件性位置偏好實驗未發(fā)現(xiàn)成癮性，同時對體溫和運動能力的影響也顯著降低，成功規(guī)避了傳統(tǒng)大麻素類藥物的典型中樞副作用。
研究人員表示，這一研究成果目前已推進至大動物模型，在更復(fù)雜生理病理系統(tǒng)中驗證了小分子的療效與安全性，為開發(fā)新型有效安全的鎮(zhèn)痛、抗抑郁、抗焦慮藥物打下了基礎(chǔ)。同時，團隊正在進一步完善臨床前研究，推進臨床試驗。
（綜合： Cell 、 浙江大學(xué)官網(wǎng)、浙江在線 ）
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