過去幾年，靶向蛋白降解（TPD）正在成為藥物研發(fā)中備受關(guān)注的新方向。其中，蛋白降解靶向嵌合體（proteolysis targeting chimera）是最具代表性的技術(shù)之一。與傳統(tǒng)小分子抑制劑不同，蛋白降解靶向嵌合體并不只是“占住”某個(gè)靶點(diǎn)、抑制其功能，而是把目標(biāo)蛋白帶到細(xì)胞內(nèi)的蛋白降解系統(tǒng)附近，誘導(dǎo)其被清除。換句話說，傳統(tǒng)抑制劑更像是讓疾病相關(guān)蛋白“暫時(shí)失聲”，而蛋白降解靶向嵌合體則希望讓它“從細(xì)胞中消失”。這一事件驅(qū)動的機(jī)制，使蛋白降解靶向嵌合體有機(jī)會應(yīng)對一些傳統(tǒng)小分子藥物難以處理的靶點(diǎn)，也為克服耐藥、提高選擇性提供了新的可能。

不過，隨著蛋白降解靶向嵌合體技術(shù)從概念驗(yàn)證走向更深入的藥物開發(fā)，新的問題也逐漸顯現(xiàn)。一個(gè)核心限制在于，目前蛋白降解靶向嵌合體設(shè)計(jì)高度依賴少數(shù)幾類E3連接酶，尤其是CRBN和VHL。這兩類E3連接酶構(gòu)成了已公開蛋白降解靶向嵌合體分子中的絕大多數(shù)。E3連接酶的選擇過于集中，可能帶來降解效率不足、適用靶點(diǎn)范圍有限、耐藥以及特定細(xì)胞或組織中的毒性等問題。另一個(gè)重要挑戰(zhàn)則是“靶點(diǎn)正確但組織錯(cuò)誤”（on-target but off-tissue）毒性：即藥物確實(shí)降解了目標(biāo)蛋白，但這種降解發(fā)生在不該發(fā)生的正常組織中，從而可能引發(fā)系統(tǒng)性安全性問題。

因此，蛋白降解靶向嵌合體領(lǐng)域正在進(jìn)入一個(gè)新的階段：從追求“能否降解某個(gè)蛋白”，轉(zhuǎn)向追求“能否在合適的細(xì)胞、合適的組織、合適的時(shí)間，以更安全的方式降解”。這也正是“不一樣的蛋白降解靶向嵌合體”正在出現(xiàn)的原因。

不一樣的E3連接酶：打開更大的降解工具箱

如果把蛋白降解靶向嵌合體比作一座橋，它一端連接疾病相關(guān)蛋白，另一端連接負(fù)責(zé)為目標(biāo)蛋白“貼上降解標(biāo)簽”的E3連接酶。人體內(nèi)有超過600種E3連接酶，真正被蛋白降解靶向嵌合體廣泛利用的只是其中很小一部分。探索新的E3連接酶，已經(jīng)成為近年來蛋白降解靶向嵌合體設(shè)計(jì)的重要趨勢。

這些新的E3連接酶包括FBXO22、FEM1B、KLHDC2、KEAP1、KLHL20、DCAF家族、RNF114、TRIM21、GID4等。不同E3連接酶在不同細(xì)胞、組織和亞細(xì)胞位置中的表達(dá)和功能并不相同。換一個(gè)E3連接酶，可能意味著換一種降解邏輯，也可能讓某些過去不適合用CRBN或VHL處理的靶點(diǎn)重新具備開發(fā)機(jī)會。

這類探索至少有三層價(jià)值。第一，它可能擴(kuò)展蛋白降解靶向嵌合體可處理的靶點(diǎn)范圍。并不是每個(gè)目標(biāo)蛋白都適合被CRBN或VHL牽引至降解系統(tǒng)，新E3連接酶的加入，有望為更多靶點(diǎn)找到合適的“降解伙伴”。第二，它可能幫助改善組織或細(xì)胞選擇性。如果某類E3連接酶在特定病理組織中更活躍，研究者就有機(jī)會利用這一差異，讓降解更多發(fā)生在疾病相關(guān)細(xì)胞中。第三，它可能幫助應(yīng)對耐藥。當(dāng)細(xì)胞通過改變某一類E3連接酶或相關(guān)通路來逃避蛋白降解靶向嵌合體作用時(shí)，選擇另一類E3連接酶，可能成為新的解決方案。

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目前，許多基于新型E3連接酶的研究仍主要集中在BET家族蛋白，尤其是BRD4這類容易被降解的模型靶點(diǎn)上。未來還需要在更多非BRD4靶點(diǎn)中驗(yàn)證這些E3連接酶的廣泛適用性。換言之，蛋白降解靶向嵌合體正在從“發(fā)現(xiàn)一個(gè)新E3連接酶”走向“證明它能真正服務(wù)于更多疾病場景”。

不一樣的路徑：不只依賴E3，也可以借助伴侶蛋白

除了尋找新的E3連接酶，另一類值得關(guān)注的思路是借助熱休克蛋白（HSP）等伴侶蛋白介導(dǎo)靶向蛋白降解。HSP90和HSP70是細(xì)胞內(nèi)重要的伴侶蛋白，參與蛋白折疊、穩(wěn)定和質(zhì)量控制。在腫瘤細(xì)胞中，HSP90與多種癌癥相關(guān)蛋白的穩(wěn)定性有關(guān)，因此長期以來也是藥物研發(fā)關(guān)注的焦點(diǎn)。

HSP介導(dǎo)的蛋白降解靶向嵌合體策略，其特別之處在于，它不是簡單地把目標(biāo)蛋白拉向某一個(gè)固定E3連接酶，而是可能利用HSP相關(guān)復(fù)合體間接調(diào)動多個(gè)降解相關(guān)因子。HSP90可與相當(dāng)一部分人類E3連接酶發(fā)生相互作用，這啟發(fā)了通過HSP90間接募集E3連接酶的新型靶向蛋白降解策略。

從產(chǎn)業(yè)角度看，這一方向具有潛在吸引力。一方面，傳統(tǒng)蛋白降解靶向嵌合體常常需要為目標(biāo)蛋白和E3連接酶之間找到合適匹配，但這種匹配并不總是容易實(shí)現(xiàn)；另一方面，如果通過HSP相關(guān)網(wǎng)絡(luò)調(diào)動多個(gè)降解因子，可能有助于擴(kuò)大底物適用范圍，并降低對單一E3連接酶通路的依賴。對于患者而言，這類策略的潛在意義在于：當(dāng)某些疾病相關(guān)蛋白難以通過經(jīng)典E3連接酶實(shí)現(xiàn)有效降解時(shí)，HSP介導(dǎo)路徑可能提供新的治療切入點(diǎn)。

不過，這一方向同樣仍需謹(jǐn)慎看待。HSP本身參與多種基礎(chǔ)細(xì)胞過程，如何在有效降解疾病相關(guān)蛋白的同時(shí)控制安全性，仍然是未來研究需要回答的問題。蛋白降解靶向嵌合體的未來，并不是簡單地增加更多路徑，而是要在更多路徑中找到真正適合疾病治療的方案。

不一樣的激活方式：讓蛋白降解靶向嵌合體在正確地點(diǎn)發(fā)揮作用

如果說新E3連接酶解決的是“找誰來降解”的問題，HSP介導(dǎo)策略解決的是“通過什么路徑降解”的問題，那么蛋白降解靶向嵌合體前藥和刺激響應(yīng)型蛋白降解靶向嵌合體解決的則是“在哪里、什么時(shí)候降解”的問題。

蛋白降解靶向嵌合體的一個(gè)關(guān)鍵挑戰(zhàn)是安全性。許多疾病相關(guān)蛋白并不是只存在于病灶組織中，它們在正常組織中也可能具有重要功能。如果藥物在全身范圍內(nèi)無差別地誘導(dǎo)目標(biāo)蛋白降解，就可能帶來毒性。因此，研究者提出了蛋白降解靶向嵌合體前藥或刺激響應(yīng)型蛋白降解靶向嵌合體的設(shè)計(jì)思路：先讓藥物以低活性或非活性形式存在，只有遇到特定刺激時(shí)，才釋放出真正具有降解能力的蛋白降解靶向嵌合體。這種方式有望精準(zhǔn)調(diào)控藥物在病理組織中的激活，有助于提高選擇性、減少脫靶效應(yīng)，并改善治療效果。

這類“不一樣”的蛋白降解靶向嵌合體主要包括幾種方向。第一是光激活蛋白降解靶向嵌合體，通過外部光照觸發(fā)活性分子釋放。早期光激活策略受到紫外光組織穿透能力有限的限制，而近紅外光因組織穿透能力更強(qiáng)，被認(rèn)為更有利于體內(nèi)應(yīng)用探索。

第二是腫瘤微環(huán)境響應(yīng)型蛋白降解靶向嵌合體。腫瘤組織與正常組織之間存在一些微環(huán)境差異，例如低氧、活性氧水平、谷胱甘肽水平或特定酶活性不同。研究者可以利用這些差異設(shè)計(jì)“只在腫瘤環(huán)境中被激活”的蛋白降解靶向嵌合體，從而盡量減少正常組織中的不必要降解。基于光、聲等外源刺激，以及低氧、ROS、GSH、酶等腫瘤微環(huán)境特征的刺激響應(yīng)型蛋白降解靶向嵌合體，正在成為改善安全性的重要方向。原位生物正交反應(yīng)等策略也為精準(zhǔn)激活提供了新的思路。

第三是更復(fù)雜的條件激活策略。例如，只有在特定反應(yīng)或多個(gè)條件同時(shí)滿足時(shí)，藥物才被轉(zhuǎn)化為活性蛋白降解靶向嵌合體。這類策略背后的目標(biāo)非常清晰：讓蛋白降解更像“按需發(fā)生”，而不是全身范圍內(nèi)同時(shí)啟動。

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對于患者而言，這一點(diǎn)尤為重要。真正有價(jià)值的藥物創(chuàng)新，不僅要“更強(qiáng)”，還要“更穩(wěn)妥”。如果蛋白降解靶向嵌合體能夠更多地在病灶組織中被激活，而在正常組織中保持沉默，就有機(jī)會擴(kuò)大治療窗口，讓一些過去因?yàn)榘踩允芟薅y以推進(jìn)的靶點(diǎn)重新進(jìn)入開發(fā)視野。目前這類條件激活蛋白降解靶向嵌合體仍主要處于臨床前研究階段，并且面臨現(xiàn)實(shí)挑戰(zhàn)。例如，藥物所引入的“遮蔽基團(tuán)”可能使分子變得更大，從而影響細(xì)胞滲透能力和生物利用度；此外，前藥穩(wěn)定性以及體內(nèi)反應(yīng)效率也需要進(jìn)一步優(yōu)化。

產(chǎn)業(yè)趨勢：蛋白降解靶向嵌合體競爭正在從單點(diǎn)創(chuàng)新走向系統(tǒng)能力

蛋白降解靶向嵌合體領(lǐng)域正在發(fā)生一個(gè)重要變化：焦點(diǎn)不再只是“誰發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新降解劑”，而是“誰能系統(tǒng)性地解決蛋白降解靶向嵌合體設(shè)計(jì)、驗(yàn)證和轉(zhuǎn)化中的復(fù)雜問題”。

首先，E3連接酶選擇變得更加關(guān)鍵。不同E3連接酶可能具有不同組織表達(dá)、亞細(xì)胞定位和底物偏好。未來的蛋白降解靶向嵌合體開發(fā)，可能需要根據(jù)疾病類型、靶點(diǎn)特征和安全性需求，選擇最合適的E3連接酶，而不是默認(rèn)使用CRBN或VHL。

其次，靶點(diǎn)與E3連接酶之間的匹配越來越重要。蛋白降解靶向嵌合體項(xiàng)目需要優(yōu)化多個(gè)參數(shù)，包括目標(biāo)蛋白配體、E3連接酶配體、連接位點(diǎn)，以及連接子長度、組成、剛性、幾何形狀和極性等。由于計(jì)算建模在理性設(shè)計(jì)方面仍有限，蛋白降解靶向嵌合體的構(gòu)效關(guān)系探索在很大程度上仍依賴經(jīng)驗(yàn)，這意味著項(xiàng)目往往需要大量合成、篩選和驗(yàn)證工作。

第三，成藥性優(yōu)化仍是蛋白降解靶向嵌合體產(chǎn)業(yè)化繞不開的問題。蛋白降解靶向嵌合體分子通常比傳統(tǒng)小分子更大，如何改善細(xì)胞通透性、生物利用度、組織分布和安全性，是該領(lǐng)域持續(xù)面對的挑戰(zhàn)。納米遞送、刺激響應(yīng)型設(shè)計(jì)等策略正在被探索，用于改善傳統(tǒng)蛋白降解靶向嵌合體的藥代動力學(xué)特征、生物利用度、腫瘤選擇性和毒性問題。

第四，驗(yàn)證體系的重要性正在上升。新E3連接酶、新HSP介導(dǎo)路徑、新刺激響應(yīng)策略，都需要在更多靶點(diǎn)、更多細(xì)胞類型和更接近疾病場景的模型中得到驗(yàn)證。單個(gè)模型靶點(diǎn)上的成功，并不意味著相關(guān)策略具有廣泛適用性。未來，真正有影響力的蛋白降解靶向嵌合體平臺，需要同時(shí)具備靶點(diǎn)生物學(xué)理解、E3連接酶篩選、分子設(shè)計(jì)、成藥性優(yōu)化和轉(zhuǎn)化研究能力。

患者獲益：更精準(zhǔn)、更安全、更多治療可能

從患者角度看，“不一樣的蛋白降解靶向嵌合體”最終要回答的不是技術(shù)是否新穎，而是能否帶來更好的治療選擇。

第一，它可能為難以成藥靶點(diǎn)帶來新機(jī)會。蛋白降解靶向嵌合體通過清除目標(biāo)蛋白，而不是只阻斷某個(gè)活性位點(diǎn)，因此有機(jī)會處理一些傳統(tǒng)小分子難以充分干預(yù)的疾病相關(guān)蛋白。

第二，它可能為耐藥患者提供新思路。當(dāng)疾病細(xì)胞通過改變靶點(diǎn)、信號通路或降解相關(guān)機(jī)制來逃避治療時(shí)，更換E3連接酶、改變降解路徑或采用新的激活方式，可能幫助突破既有治療限制。

第三，它可能帶來更好的安全性。刺激響應(yīng)型蛋白降解靶向嵌合體和蛋白降解靶向嵌合體前藥的核心目標(biāo)，是讓藥物在更合適的時(shí)間和位置被激活。對患者來說，這意味著未來的蛋白降解療法有望在保持療效的同時(shí)，減少對正常組織的影響。

第四，它可能更好地應(yīng)對疾病異質(zhì)性。不同患者、不同疾病亞型、不同組織環(huán)境中的蛋白表達(dá)和降解機(jī)制可能不同。更多E3連接酶、更豐富的降解路徑和更可控的激活方式，將為個(gè)性化治療策略提供更多組合空間。

蛋白降解靶向嵌合體的未來，是更聰明的降解

蛋白降解靶向嵌合體的出現(xiàn)，讓藥物研發(fā)從“抑制蛋白功能”進(jìn)一步走向“清除疾病相關(guān)蛋白”。如今，這一領(lǐng)域正在邁向新的階段：研究者關(guān)注的不再只是“能否降解”，而是能否實(shí)現(xiàn)更精準(zhǔn)、更可控，也更貼近具體疾病場景的降解。

在靶向蛋白降解療法的產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化歷程中，藥明康德幾乎全程參與，為合作伙伴提供一體化賦能。在蛋白降解靶向嵌合體剛剛起步時(shí)，藥明康德就前瞻性地布局了相關(guān)能力和技術(shù)，搭建了集發(fā)現(xiàn)、合成、分析純化和測試等能力于一體的一體化賦能平臺，助力全球合作伙伴高效推進(jìn)藥物從早期發(fā)現(xiàn)到臨床試驗(yàn)階段。伴隨著新型靶向蛋白降解技術(shù)的持續(xù)涌現(xiàn)，藥明康德緊跟科學(xué)前沿，迅速構(gòu)建相關(guān)技術(shù)平臺，如今相關(guān)能力已涵蓋蛋白降解靶向嵌合體、調(diào)節(jié)誘導(dǎo)接近靶向嵌合體、分子膠、自噬靶向嵌合體、溶酶體靶向嵌合體、去泛素化酶靶向嵌合體、核糖核酸酶靶向嵌合體、磷酸化誘導(dǎo)嵌合小分子以及抗體偶聯(lián)降解劑等主要分子類型。

未來，隨著“不一樣的蛋白降解靶向嵌合體”不斷走向成熟，靶向蛋白降解療法也有望在更多疾病領(lǐng)域釋放潛力。藥明康德將繼續(xù)與全球合作伙伴攜手，推動更多創(chuàng)新科學(xué)從實(shí)驗(yàn)室走向臨床，為患者帶來更多治療希望。

參考資料：

[1] Peng W, Pan X, Wang S, Huang G, Qian Y. New PROTAC Designs for Targeted Protein Degradation in 2021-2025: Novel E3 Ligases and Pre-PROTACs. J Med Chem. 2026 Apr 23;69(8):8688-8718. doi: 10.1021/acs.jmedchem.5c03330. Epub 2026 Apr 3. PMID: 41930897.

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