日常生活里，長(zhǎng)期熬夜、壓力過(guò)大、情緒緊繃以及反復(fù)焦慮等這些看不見(jiàn)的慢性壓力正在悄悄影響我們的大腦。很多人長(zhǎng)期處在低落、提不起勁、對(duì)什么都沒(méi)興趣的狀態(tài)，導(dǎo)致最后慢慢發(fā)展成抑郁，但是這背后大腦是如何變化的，卻一直不為人知。

基于此，2026年5月7日，山東大學(xué)齊魯醫(yī)院于書彥、王美建、見(jiàn)文成研究團(tuán)隊(duì)在《Acta Pharmacologica Sinica》雜志發(fā)表了“PACSIN2-mediated synaptic injury contributes to behavioral disorders caused by chronic stress”，揭示了PACSIN2介導(dǎo)的突觸損傷參與慢性應(yīng)激誘發(fā)的行為障礙。

該研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期壓力會(huì)讓大鼠海馬CA1區(qū)的PACSIN2蛋白變多，這個(gè)蛋白會(huì)影響細(xì)胞骨架和物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)。如果這個(gè)蛋白過(guò)多，會(huì)和其他蛋白結(jié)合，減少突觸上的谷氨酸受體，讓大鼠更容易出現(xiàn)抑郁樣表型；如果降低這個(gè)蛋白，能緩解抑郁行為。這說(shuō)明：長(zhǎng)期壓力下，海馬區(qū)神經(jīng)可塑性變差、神經(jīng)元功能異常會(huì)導(dǎo)致抑郁癥，而PACSIN2 是關(guān)鍵調(diào)控靶點(diǎn)，它能介導(dǎo)壓力損傷突觸、引發(fā)抑郁。

圖一 海馬神經(jīng)元活性不足誘發(fā)抑郁

作者首先利用長(zhǎng)期溫和不定時(shí)刺激制造了大鼠抑郁焦慮模型。連續(xù)5周處理后，通過(guò)強(qiáng)迫游泳和曠場(chǎng)試驗(yàn)表明：大鼠已經(jīng)出現(xiàn)抑郁、焦慮表現(xiàn)。

觀察大腦結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)：大鼠海馬 CA1 區(qū)神經(jīng)突起上的樹(shù)突棘變少、成熟突觸減少，突觸相關(guān)蛋白和谷氨酸受體也下降，說(shuō)明長(zhǎng)期壓力破壞了突觸結(jié)構(gòu)。

蛋白檢測(cè)顯示，只是細(xì)胞膜上的 GluA1 受體變少，整體蛋白總量沒(méi)變。

電生理結(jié)果表明：神經(jīng)元興奮性變差，突觸信號(hào)傳遞減弱，細(xì)胞膜電位異常、放電能力下降，證明壓力主要是減少了細(xì)胞膜上的 GluA1 受體，損傷了神經(jīng)信號(hào)傳遞和細(xì)胞自身興奮性。

如果抑制海馬 CA1 區(qū)神經(jīng)元活性大鼠直接出現(xiàn)抑郁焦慮行為，神經(jīng)電活動(dòng)也同步變差。

綜上：海馬CA1區(qū)神經(jīng)元活性不足會(huì)直接引發(fā)抑郁，是抑郁產(chǎn)生的重要原因。

圖二 受體內(nèi)吞：PACSIN2 促抑郁的關(guān)鍵途徑

為研究PACSIN2如何影響突觸上的AMPA受體，作者在體外神經(jīng)元中過(guò)表達(dá)該蛋白。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：PACSIN2增多會(huì)減少細(xì)胞膜上的GluA1受體，但不改變受體總含量；同時(shí)減少功能性興奮突觸，說(shuō)明它通過(guò)結(jié)合發(fā)動(dòng)蛋白，加速GluA1受體內(nèi)吞回收。

單獨(dú)提高海馬CA1區(qū)的PACSIN2不會(huì)直接讓大鼠抑郁；但再施加輕微短期壓力，大鼠就會(huì)出現(xiàn)明顯抑郁，結(jié)果表明：PACSIN2升高會(huì)讓大鼠更容易受壓力影響。

兩者疊加時(shí)，細(xì)胞膜上GluA1受體進(jìn)一步減少，神經(jīng)元電活動(dòng)和興奮性明顯下降。用藥物抑制受體內(nèi)吞后，大鼠對(duì)壓力的敏感性恢復(fù)正常。

綜上：PACSIN2通過(guò)促進(jìn)受體被細(xì)胞回收，加重壓力帶來(lái)的神經(jīng)損傷，進(jìn)而誘發(fā)抑郁。

圖三 敲低 PACSIN2可緩解大鼠抑郁

為驗(yàn)證降低PACSIN2能否改善抑郁，研究在抑郁大鼠海馬CA1區(qū)用病毒敲低該蛋白。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PACSIN2減少后，它和發(fā)動(dòng)蛋白的結(jié)合變?nèi)酰?xì)胞膜上的GluA1受體增多，受體總量不變。

行為實(shí)驗(yàn)顯示，敲低PACSIN2能明顯緩解大鼠抑郁表現(xiàn)，但對(duì)焦慮行為改善不明顯。

說(shuō)明：降低 PACSIN2 可減少受體被細(xì)胞回收，從而減輕抑郁。

總結(jié)

綜上，慢性應(yīng)激誘發(fā)的抑郁樣行為，與大鼠海馬背側(cè)CA1區(qū)PACSIN2表達(dá)升高密切相關(guān)。該蛋白表達(dá)上調(diào)會(huì)進(jìn)一步造成突觸傳遞受損、神經(jīng)元興奮性降低。本研究結(jié)論為研發(fā)靶向改善突觸功能的干預(yù)手段、探索抑郁癥新型治療策略，奠定了全新且重要的理論依據(jù)。

文章來(lái)源

https://doi.org/10.1038/s41401-026-01790-0

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