登革熱作為一種由登革病毒（d engue virus, DENV ）感染引起的急性傳染病，已成為全球重大公共衛生威脅。據估算，全球一半以上的人口面臨登革病毒感染的風險，每年感染病例約 3.9 億人次，其中約 0.96 億人次需要就醫。然而，目前尚無特異性抗病毒藥物用于治療， 已上市的登革疫苗適用人群有限，加之其遠期安全性不明，存在諸多擔憂。

近些年來，妊娠期合并登革熱致不良妊娠結局已成為臨床面臨的新挑戰，其中胎兒宮內生長受限（intrauterine growth restriction, IUGR）最為常見，嚴重影響胎兒短期生存與長期健康。然而，孕婦合并登革熱導致 IUGR 的分子機制尚未闡明，成為該領域的研究空白。

近日，首都醫科大學基礎醫學院安靜教授研究團隊 在hLife上發表題為" Placental endothelial ferroptosis induced by neutrophil NETosis contributes to intrauterine growth restriction in dengue infection "的研究論文（圖1）。團隊在 該領域取得重要突破，首次揭示中性粒細胞胞外誘捕網形成（neutrophil extracellular trap formation, NETosis）誘導的胎盤血管內皮細胞鐵死亡，是登革病毒感染引發 IUGR 的核心驅動機制，為解釋登革熱致不良妊娠結局的發生提供了重要依據，并為進一步研發相關防治策略提供了新思路。

圖1 論文標題及作者信息

該研究利用 I 型干擾素受體缺陷（Ifnar1 –/– ）小鼠，建立了 II 型登革病毒（DENV-2）感染致 IUGR 動物模型，結合單細胞及轉錄組學分析等多種實驗技術，并通過鐵死亡抑制劑、NETosis 抑制劑及谷胱甘肽補充等實驗，驗證NETosis、鐵死亡和 IUGR 的因果關系，層層深入的解析了登革病毒感染導致 IUGR 的分子機制。

研究發現，登革病毒感染后小鼠胎盤出現明顯缺血、血管結構破壞，胎鼠體重顯著降低，但胎兒組織中未檢測到病毒組分，說明胎兒體重減少并非病毒感染的直接作用（圖2A–2B）。單細胞轉錄組分析顯示，胎盤血管內皮細胞中鐵死亡相關基因發生顯著轉錄重編程，而凋亡、自噬相關通路無明顯變化，提示鐵死亡可能是胎盤血管損傷的核心原因。進一步實驗證實，病毒感染使胎盤組織中脂質過氧化關鍵標志物 4-羥基壬烯醛（4-hydroxynonenal, 4-HNE）水平顯著升高（圖2C），鐵死亡核心調控蛋白谷胱甘肽過氧化物酶 4（glutathione peroxidase 4, GPX4）表達顯著降低，且這種變化具有胎盤組織特異性。體外實驗中，登革病毒感染人臍靜脈內皮細胞（human umbilical vein endothelial cells, HUVECs）可引起明顯鐵死亡，而同樣對該病毒易感的 Vero 細胞、HepG2 細胞則無此反應，證明登革病毒感染誘導的鐵死亡具有內皮細胞特異性。隨即，研究團隊利用鐵死亡抑制劑 Ferrostatin-1 （Fer-1）干預感染小鼠，發現 Fer-1 有效緩解了胎盤缺血和血管損傷，顯著恢復胎兒體重，逆轉了 IUGR 表型，進一步證實胎盤血管內皮細胞鐵死亡是登革病毒誘導 IUGR 的直接原因（圖2D）。

圖2 DENV-2感染致小鼠宮內生長受限與胎盤血管內皮細胞鐵死亡及抑制劑的改善作用

接下來，該研究團隊關注了病毒感染觸發胎盤內皮細胞鐵死亡的機制。研究發現，病毒感染導致胎盤組織中氧化應激水平顯著升高，表現為谷胱甘肽比例（oxidized-to-total glutathione ratio, GSSG/T-GSH）、丙二醛（malondialdehyde, MDA）水平大幅上升；補充谷胱甘肽（intraperitoneal glutathione, GSH）可有效減輕鐵死亡和 IUGR，恢復胎盤血管密度，說明氧化應激是驅動胎盤內皮細胞鐵死亡的關鍵因子。進一步分析發現：登革病毒感染后，胎盤內低密度中性粒細胞（low-density neutrophil, LDN）大量富集，這類中性粒細胞易發生過度 NETosis（圖3A），釋放大量活性氧（reactive oxygen species, ROS），成為胎盤氧化應激的主要來源。利用 肽基精氨酸脫亞胺酶4（peptidylarginine deiminase 4, PAD4）抑制劑 GSK484 抑制 NETosis 后，胎盤脂質過氧化水平顯著降低，氧化應激穩態恢復，血管損傷和 IUGR 表型得到明顯改善（圖3B – 3C）。 綜上，該研究系統的闡明了登革病毒感染致 IUGR 的分子機制：病毒感染誘導胎盤低密度中性粒細胞過度募集， 后者發生 NETosis 釋放 ROS 引發胎盤特異性氧化應激，進而胎盤組織中的谷胱甘肽過氧化物酶4（glutathione peroxidase 4, GPX4）表達下調，觸發血管內皮細胞鐵死亡，導致胎盤血管損傷，最終引起胎兒 IUGR。研究明確了“NETosis-氧化應激-鐵死亡” 軸在登革熱相關不良妊娠結局中的核心作用。

圖3DENV-2 感染對胎盤 NETosis 的影響及抑制劑的改善作用

這一研究成果具有重要的科學意義和價值。首先，研究結果揭示了登革病毒感染致胎盤血管損傷分子機制，首次將中性粒細胞 NETosis 與胎盤內皮鐵死亡關聯起來，為病毒感染相關不良妊娠結局的研究提供了全新的視角，也為其他蚊媒病毒感染對妊娠影響的研究提供了參考框架。其次，研究證實了鐵死亡抑制劑、NETosis 抑制劑及谷胱甘肽補充可有效緩解病毒感染引發的胎盤損傷和 IUGR，為妊娠期合并登革熱的治療提供了潛在的靶向策略。

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作者簡介

盛子洋 副教授

第一作者

機構：首都醫科大學

研究方向：蚊媒病毒致病機制與防治手段

曹嘉瑩 碩士研究生

第一作者

機構：首都醫科大學

研究方向：重要蚊媒黃病毒的致病機制與防治手段

張浩 博士研究生

第一作者

機構：首都醫科大學

研究方向：重要蚊媒黃病毒病毒致病機制與防治手段

李玥彤碩士研究生

第一作者

機構：首都醫科大學

研究方向：中性粒細胞胞外誘捕網在登革病毒致胎盤損傷中的作用和機制

安靜 教授

通信作者

機構：首都醫科大學

研究方向：蟲媒病毒致病機制與免疫預防手段

引用格式： Sheng Z, Cao J, Zhang H, et al. Placental endothelial ferroptosis induced by neutrophil NETosis contributes to intrauterine growth restriction in dengue infection. hLife 2026. https://doi.org/10.1016/j.hlife.2026.03.003.