上海
撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）過量時，會積存在動脈壁上，容易引起動脈硬化等心血管疾病。因此 LDL-C 也被稱為“壞膽固醇”。PCSK9 基因表達的 PCSK9 蛋白能夠與與肝細胞表面的 LDL 受體（LDL-R）結合，使 LDL-R 降解，從而升高血漿中 LDL-C 水平。抑制 PCSK9 基因的表達或抑制 PCSK9 蛋白與 LDL-R 的結合，就能降低血漿中 LDL-C 水平，從而預防心血管疾病的發生。
VERVE-102是由Verve Therapeutics（禮來全資子公司）開發的一款堿基編輯療法，旨在通過脂質納米顆粒（LNP）遞送堿基編輯器以永久關閉肝臟中PCSK9基因的表達，從而降低 LDL-C 水平，以實現對包括高膽固醇血癥在內的心血管疾病的長期預防和治療。
2026 年 5 月 25 日，Verve Therapeutics 的研究人員在國際頂尖醫學期刊《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）上發表了題為：In Vivo Base Editing of PCSK9 with VERVE-102 for Hypercholesterolemia 的研究論文。
該論文報道了體內堿基編輯療法VERVE-102 治療高膽固醇血癥的 1 期臨床試驗結果，結果顯示，在單次治療后，患者呈劑量依賴性降低了 PCSK9 蛋白水平和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平。在最高劑量（1.0 mg/kg）隊列中，PCSK9 平均下降 88%，LDL-C 平均下降 62%，且療效在隨訪期間總體保持穩定。這項研究有望改變當前的降脂治療基本模式：從每天口服或定期注射藥物，轉為一次體內基因編輯、長期降低 LDL-C。
在這項 1 期、開放標簽、單次遞增劑量臨床研究中，研究團隊向患有雜合子家族性高膽固醇血癥（HeFH）或早發性冠狀動脈疾病（PCAD）的成年患者靜脈輸注一次VERVE-102療法，分為劑六種不同劑量（0.3、0.45、0.6、0.7、0.8 和 1.0 毫克/千克體重）。VERVE-102 包含編碼腺嘌呤堿基編輯器的 mRNA 和靶向 PCSK9 的 gRNA，二者均被封裝在含有 N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）的脂質納米顆粒（LNP）中，將 堿基編輯器遞送進肝細胞內，在 PCSK9 的第 1 個內含子的 5′ 端剪接位點附近實現 A·T 到 G·C 的單堿基編輯，提前引入終止密碼子，從而阻斷 PCSK9 蛋白表達。該臨床試驗旨在評估該療法的安全性以及血液中 PCSK9 蛋白和 LDL-C 水平的變化。
在六個不同劑量組中，共有 35 名受試者接受了 VERVE-102 治療，并接受了至少 28 天的隨訪。未出現劑量限制性毒性反應。觀察到輕至中度輸液相關反應以及丙氨酸氨基轉移酶水平的短暫升高。一名患有胃食管反流病的受試者出現了吸入性肺炎。PCSK9 蛋白水平的平均降低呈劑量依賴性，從 0.3 毫克/千克體重劑量降低 51%，到 1.0 毫克/千克體重降低 88%。相應的 LDL-C 水平的下降幅度從 0.3 毫克/千克體重劑量時的 9% 升至1.0 毫克/千克體重劑量時的 62%，在最高劑量組（1.0 毫克/千克體重），LDL-C 從基線的平均 128 毫克/分升降至平均51 mg/dl，絕對降幅為 78 毫克/分升。這些降低效果在整個隨訪期間似乎持續存在，其中 15 名受試者的隨訪時間至少為一年。
總的來說，這項臨床研究表明，單次使用 VERVE-102 可導致 PCSK9 和 LDL-C 水平出現劑量依賴性、顯著且持久的降低。
論文鏈接：
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2601283
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