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首個(gè)“醛固酮合成酶抑制劑”獲批上市，全球約5億難治性高血壓患者將迎來(lái)改變“游戲規(guī)則”的全新治療選擇。

撰文：凌駿

近日， 一款被譽(yù)為“改變游戲規(guī)則”的全新高血壓藥物 獲得了批準(zhǔn) 。它能大幅降低血壓水平，即便對(duì)于那些已服用了數(shù)種藥物，但血壓仍不達(dá)標(biāo)的患者也是如此。

5月18日，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA） 宣布， 正式批準(zhǔn)降壓新藥Baxdrostat上市， 用于 聯(lián)合其他降壓藥物 ， 治療血壓控制不佳的成人高血壓患者。

這是全球首個(gè)獲批的 “ 醛固酮合成酶抑制劑 ” 類降壓藥 ，也是 20 多年來(lái) ， 降壓治療領(lǐng)域首次迎來(lái)全新作用機(jī)制的藥物。

“ 這是 個(gè) 令人振奮的消息。 ” 上海瑞金醫(yī)院心內(nèi)科主任醫(yī)師陳楨玥教授 對(duì)“ 醫(yī)學(xué)界 ” 表示 ，“ 難治性高血壓的治療和管理，是臨床長(zhǎng)期面臨的重大挑戰(zhàn)。 而如今 首個(gè)新機(jī)制藥物終于獲批， 或 將根本上改變 醫(yī)生 應(yīng)對(duì)難治性高血壓的方式。 ”

收縮壓降幅達(dá) 15mmHg

相關(guān)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)有近3億高血壓患者，但控制達(dá)標(biāo)率 僅 16.8%。難治性高血壓是指已排除存在原發(fā)病，至少聯(lián)用了3種降壓藥，但血壓仍超過(guò)目標(biāo)水平。患者往往面臨更高的心臟病發(fā)作、中風(fēng)、腎衰竭甚至死亡風(fēng)險(xiǎn)。

“ 臨床的難點(diǎn)在于，有一部分難治性高血壓患者，即便醫(yī)生 聯(lián)用了多種降壓藥 ， 可能 也 只是相對(duì)降低血壓，盡量避免高血壓并發(fā)癥出現(xiàn)，但未必能達(dá)到理想水平，始終存在 著 健康隱患。”陳楨玥告訴“醫(yī)學(xué)界”。

目前，難治性高血壓的發(fā)病機(jī)制尚未徹底闡明，其中腎素-血管緊張素- 醛固酮 系統(tǒng)（ RAAS ）異常是重要的原因之一。醛固酮過(guò)多會(huì) 導(dǎo)致 身體潴留 鈉 和水，導(dǎo)致血壓升高且難控制。

而 Baxdrostat 則是一款全新的 醛固酮合成酶抑制劑 ，能從源頭上抑制 醛固酮 生成，以實(shí)現(xiàn)更高效的血壓控制。

據(jù)了解， 此次FDA的批準(zhǔn)， 是 基于去年公布的III期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù) ， 該研究 共納入了 全球214家 醫(yī)院 的796名患者 ，他們此前已接受過(guò)兩種 （未控制高血壓） 或三種及以上 （難治性高血壓） 的降壓藥治療，但收縮壓仍高于140mmHg。

結(jié)果顯示，在 服用 了 Baxdrostat 后， 40% 的患者 達(dá)到了健康的血壓水平，而安慰劑 組僅 不到20% 。具體而言，使用不同劑量的 Baxdrostat 治療，3個(gè)月后患者血壓下降 了 14 .5 -15 .7 mmHg，相較安慰劑組的降幅分別達(dá)8.7和9.8mmHg。

此外，在用藥6個(gè)月后，研究人員還進(jìn)行了停藥評(píng)估。結(jié)果表明，停藥后數(shù)月內(nèi)， Baxdrostat 組患者的血壓仍得到了一定程度的控制。

陳楨玥 分析，在 已經(jīng)兩藥或三藥及以上聯(lián)用，且均使用了 利尿劑 的高血壓患者中，還能進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)如此大的血壓降幅， 這一結(jié)果超出了大家早前的預(yù)期。

“同時(shí)停藥期數(shù)據(jù)表明，該藥具有療效延時(shí)效應(yīng)的潛力，這有望提高臨床降壓方案的靈活性，便于減藥甚至逐步停藥，非常有價(jià)值。” 陳楨玥 說(shuō)。

值得一提的是， 今年3月，另一項(xiàng)III期研究 的 結(jié)果也發(fā)表于《柳葉刀》，通過(guò)動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè) ， 進(jìn)一步證實(shí)了Baxdrostat在難治性高血壓中的療效和安全性，為此次獲批提供了額外的數(shù)據(jù)支撐。

數(shù)十年磨一劍

事實(shí)上，寄期望于抑制醛固酮的合成來(lái)控制血壓，這不是什么新鮮的想法。

相關(guān)資料顯示， 高血壓是全球心血管疾病發(fā)病和死亡的首要危險(xiǎn)因素，但 在新機(jī)制高血壓藥物的研發(fā)上 ， 學(xué)界已有數(shù)十年處于停滯狀態(tài) 。 關(guān)于 醛固酮抑制劑類降壓 新 藥 的 嘗試 ， 幾十年來(lái)大多 也都以 失敗告終。

這 其中的最大挑戰(zhàn)在于， 醛固酮 合成酶和 產(chǎn)生皮質(zhì)醇的11β-羥化酶 ，具有高度的相似性，而 皮質(zhì)醇 又 是人體所必需的 。因此一款藥物既要能抑制 醛固酮 合成 ，又不影響皮質(zhì)醇水平， 這使得 研發(fā) 異常艱難。

而以 Baxdrostat為代表的二代醛固酮合成酶抑制劑 ，則在前期 的 失敗經(jīng)驗(yàn)中摸索出了“高選擇性”。數(shù)據(jù)顯示， 其對(duì)醛固酮合酶抑制 的選擇性達(dá) 100:1 ， 不會(huì)影響皮質(zhì)醇的合成，減少脫靶副作用。

正因如此，當(dāng) Baxdrostat 的 III 期數(shù)據(jù)在去年的 歐洲心臟病學(xué)會(huì)大會(huì)上公布 時(shí) ，引起 了 全場(chǎng)轟動(dòng)。 研究主要作者、 倫敦大學(xué)學(xué)院醫(yī)學(xué)系主任布萊恩·威廉姆斯教授 認(rèn)為：“這 是科學(xué) 研究 的一次 重大 勝利 ，它將改善全球高達(dá)5億患者的健康狀況。”

陳楨玥 告訴“醫(yī)學(xué)界”， 目前 臨床中 ，有的 難治性高血壓 患者 ， 每天甚至要服用高達(dá)5種藥物。醫(yī)生面臨的是患者長(zhǎng)期依從性不佳、藥物相互作用的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)、血壓達(dá)標(biāo)率低。 而新一代降壓藥的獲批 ， 有望改變這一局面。

值得關(guān)注的是，Baxdrostat并非唯一在研的醛固酮合成酶抑制劑。美國(guó)Mineralys Therapeutics公司開(kāi)發(fā)的同類藥物L(fēng)orundrostat ， 也已提交上市申請(qǐng)，F(xiàn)DA預(yù)計(jì)于今年12月做出審批決定。

除藥物治療外，一種被稱為 腎動(dòng)脈去交感神經(jīng)術(shù)（RDN） 的消融手術(shù)，近年也逐漸應(yīng)用于難治性高血壓的臨床治療，但其存在患者個(gè)體差異大、長(zhǎng)期血壓降幅有限等一系列挑戰(zhàn)。

陳楨玥認(rèn)為： “ 隨著新藥投入臨床，接下來(lái) ，還應(yīng)進(jìn)一步明確哪些類型的高血壓患者，可能對(duì)這類新機(jī)制藥物的反應(yīng)最佳，同時(shí)推動(dòng)長(zhǎng)期隨訪研究，明確其對(duì)患者心腦血管健康的凈獲益，為臨床醫(yī)生提供更充分的醫(yī)療決策參考。”

據(jù)了解，目前Baxdrostat仍在全球范圍內(nèi)開(kāi)展一系列大規(guī)模臨床試驗(yàn)，研究涵蓋單藥治療高血壓、原發(fā)性醛固酮增多癥，以及聯(lián)合用藥治療慢性腎臟病、心衰預(yù)防等多個(gè)適應(yīng)癥。

或格外適用于我國(guó)患者

值得一提的是，基于 該 藥物的作用機(jī)制，醛固酮合成酶抑制劑或格外適用于我國(guó)的高血壓患者。

據(jù) 相關(guān) 報(bào)道，歷史上 ， 西方高收入國(guó)家的高血壓發(fā)病率 較高，但 由于 此后 飲食習(xí)慣的改變 ，西方 鹽攝入 量的減少 ，如今東方 國(guó)家的 高血壓患者數(shù)量要高得多 ， 超過(guò)一半的 高血壓 患者生活在亞洲 。

陳楨玥對(duì)“醫(yī)學(xué)界”分析， 降低醛固酮 水平，本質(zhì)是促進(jìn)鈉和鉀的調(diào)節(jié)。我國(guó)作為高鹽飲食大國(guó)，鈉敏性高血壓患病率較高，“我們還有龐大的腦卒中 人群，高血壓 是重要的危險(xiǎn)因素，新藥的普及，有望進(jìn)一步降低一系列慢病的疾病負(fù)擔(dān)”。

《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》 也發(fā)表評(píng)論指出 ，鈉敏性高血壓還常見(jiàn)于老年、肥胖和慢性腎病患者 。 結(jié)合在心血管疾病中已被證實(shí)的利鈉治療策略，減少醛固酮驅(qū)動(dòng)的鈉重吸收，新藥將為難治性高血壓患者提供機(jī)制獨(dú)特、經(jīng)過(guò)臨床驗(yàn)證的全新選擇。

據(jù)了解， Baxdrostat 目前已在我國(guó)申報(bào)上市。根據(jù)今年2月13日 國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（CDE）官網(wǎng) 的 信息 ，其 上市申請(qǐng) 已 正式獲受理。

陳楨玥 表示， 我國(guó)的高血壓診斷值為90 mmHg （舒張壓）和 140mmHg （收縮壓），但越來(lái)越多的證據(jù)表明，在患者耐受的情況下，血壓管理建議控制在80 mmHg 和130 mmHg 內(nèi)，甚至更低。

因此 陳楨玥建議，對(duì)于臨界值高血壓患者，應(yīng)盡早啟動(dòng)生活干預(yù)，戒煙戒酒、限鹽減重等。

“即便對(duì)于已在服藥的高血壓患者，能否有效地調(diào)整生活方式，也將極大影響治療的效果。管住嘴，邁開(kāi)腿，生活方式管理是所有代謝性疾病治療的基礎(chǔ)。”陳楨玥 說(shuō)。

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本文來(lái)源：醫(yī)學(xué)界

責(zé)任編輯：銀子

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