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替妥尤單抗臨床使用路徑及不良反應應對策略深度解讀。

引言

每年5月25日是“世界甲狀腺日”，由國際甲狀腺聯(lián)盟（TFI）于2008年設立，旨在提升全球公眾對甲狀腺疾病的認知，推動早期篩查與規(guī)范診療。2026年的主題為“甲狀腺與營養(yǎng)”，同年5月25日至31日也是國際甲狀腺知識宣傳周。國內多家醫(yī)療機構已陸續(xù)開展線上科普直播、線下義診等系列公益活動，以進一步提高公眾對甲狀腺疾病的科學認知。

在眾多甲狀腺相關疾病中，甲狀腺眼?。═ED）因其對容貌、視功能及生活質量的嚴重影響而備受關注。TED也是Graves?。℅D）最常見的甲狀腺外表現(xiàn)，GD患者中TED患病率達25%~40%，其中約40%的TED與甲亢同時發(fā)生，40%在甲亢后發(fā)生[1]。此外，約2%的慢性淋巴細胞性甲狀腺炎及少數(shù)甲減患者亦可出現(xiàn)TED，還有部分患者表現(xiàn)為甲狀腺功能正常性TED[2]。鑒于TED在GD中高發(fā)且危害嚴重，臨床應將TED篩查納入GD的全程管理中。2022年ATA/ETA共識建議GD患者就診時完善TED篩查與評估，以實現(xiàn)早診早治[3]。2025年3月，中國首個重組抗胰島素樣生長因子1受體（IGF-1R）單抗藥物——替妥尤單抗N01注射液正式獲批上市，一舉結束了中國TED治療領域70余年無新藥的困局，將TED從無藥可治帶入靶向化、高效化、無創(chuàng)化、可及化的新時代。

該藥已納入國家醫(yī)保目錄，臨床可及性大幅提升。然而，對于許多內分泌科醫(yī)生而言，對于替妥尤單抗臨床使用路徑仍存在諸多疑問：它到底是一種什么藥？哪些患者適用？如何管理不良反應？本文以FAQ形式，結合替妥尤單抗N01國內臨床研究數(shù)據(jù)、藥品說明書及國際共識，逐一解答這些問題。

一、疾病認知與藥物概述

Q1：TAO和TED等不同疾病名稱的來由是什么？給臨床帶來哪些意義？

TED的命名經(jīng)歷了近兩百年的演變。1835年，詹姆斯·格雷夫斯（James Graves）首次描述了突眼與甲亢的臨床關聯(lián)；此后歷經(jīng)“格雷夫斯眼病”（Graves‘ ophthalmopathy，GO）、“甲狀腺相關性眼病”（Thyroid-associated ophthalmopathy，TAO）等稱謂，至21世紀初國際甲狀腺眼病協(xié)會（ITEDS）及歐洲Graves’眼眶病協(xié)作組（EUGOGO）相繼成立，學界統(tǒng)一命名為“甲狀腺眼?。═hyroid Eye Disease，TED）”[4]。

統(tǒng)一命名具有四方面臨床意義：一是更容易被甲狀腺功能異?；颊呓邮?；二是避免漏診甲狀腺功能正常的TED患者；三是更好地涵蓋了完整的病理過程；四是在國際學術期刊中應用日益廣泛。

Q2：替妥尤單抗和替妥木單抗是一個東西嗎？信必敏和Tepezza一樣嗎？

“替妥木單抗”是既往非正式譯名，國家藥典委員會核定名稱為“替妥尤單抗”?！癗01”是“New 01”的簡稱，注冊分類為治療用生物制品2.1類改良型新藥。

信必敏（替妥尤單抗N01）與Tepezza（海外版替妥尤單抗）在氨基酸序列、作用靶點及適應證上完全一致，用法均為靜脈輸注，首次10mg/kg，后續(xù)20mg/kg，每3周一次（Q3W），總計8次。區(qū)別在于劑型：前者為注射液（500mg/10ml/瓶），后者為凍干粉針劑，注射液劑型臨床使用更為便捷[5、6]。

Q3：替妥尤單抗是什么藥物？其藥理學特性如何？

替妥尤單抗是一種抗IGF-1R的單克隆抗體。其治療TED的作用機制主要為：一方面靶向成纖維細胞，減輕脂肪化與纖維化；另一方面靶向免疫細胞，減輕炎癥水腫。作為目前唯一被證實可有效改善突眼的藥物，替妥尤單抗已被國際甲狀腺眼病管理專家共識推薦為伴有顯著突眼和復視的中重度TED患者的首選治療方法[3]，同時還能有效改善眼部疼痛、充血和水腫等炎癥癥狀。

藥理學方面，基于群體藥代動力學分析，連續(xù)用藥8次后達穩(wěn)態(tài)，蓄積約3.64倍，消除半衰期約22.78天。代謝不受性別、年齡、體重、種族、吸煙狀況及肝腎功能影響 [7]。

二、臨床使用路徑

Q4：替妥尤單抗的輸注方法是什么？

靜脈輸注給藥，標準方案為：首劑10mg/kg，從第2次開始均為20mg/kg，Q3W，總計8次，末次用藥后繼續(xù)觀察3周。以體重50kg為例，首劑需1瓶（500mg/10ml），后續(xù)每次需2瓶（1000mg/20ml）。前兩次輸注時間約90分鐘；如耐受良好，后續(xù)可縮至60分鐘；如出現(xiàn)輸注反應，應維持90分鐘（圖1）。

圖1：替妥尤單抗N01標準輸注方案示意圖

Q5：替妥尤單抗治療前需要做哪些患者評估？

啟動治療前須完成四項核心評估：（1）病史采集——過敏史、心血管疾病史、糖尿病史、免疫功能低下等；（2）眼科檢查——視力、眼壓、眼底、眼球突出度、眼外肌運動情況及眼眶影像學檢查；（3）甲狀腺功能檢查——T3、T4、TSH及TRAb（TSH受體抗體）等，判斷病情的活動度；（4）特別檢查——血糖、聽力基線、排除炎癥性腸病及妊娠。

Q6：替妥尤單抗能否用于特殊人群？

兒童與青少年不建議應用；線性生長已停止的青春期后青少年，需在兒科內分泌專家指導下審慎權衡。妊娠期禁止使用，育齡期女性及伴侶治療期間及末次給藥后6個月內應有效避孕。老年患者中65歲以上與年輕患者未觀察到安全性或有效性總體差異。腎功能不全者（含尿毒癥），群體PK分析顯示肌酐清除率對PK無臨床意義影響，但無獨立臨床數(shù)據(jù)，需謹慎使用。甲狀腺全切術后無禁用規(guī)定，已有術后使用獲效的病例報告（表1）[8]。

表1：替妥尤單抗在特殊人群中的使用情況[3、9]

注：√√：優(yōu)選；√：可優(yōu)選；!：慎用；=：根據(jù)臨床實際情況可使用；×：相對禁忌；?：研究證據(jù)不足

三、臨床療效

Q7：替妥尤單抗的療效怎么樣？多久能起效？

中國人群研究顯示：85.8%的患者突眼獲得明顯改善；83.5%的患者CAS降至0或1分；66%的患者復視顯著改善；眼部綜合療效改善率達94.2%；甲狀腺相關眼病生活質量評估表（GO-QoL）總分顯著提高[5]。

起效速度方面，國內研究顯示最早在第6周即可觀察到眼球突出改善，第9周時突眼度較基線平均減少>2mm，并持續(xù)改善至第24周（圖2）[5]。長期療效方面，匯總II期、OPTIC和OPTIC-X研究顯示，82%的患者在末次治療后99周（約2年）內未報告接受其他TED治療（包括手術）[10]。對于復發(fā)患者，研究證據(jù)表明再次使用替妥尤單抗療效依然顯著[11]。

圖2：眼球突出度隨時間的變化

針對特殊療效人群，對于病程超過2年、CAS≤1分的TED患者，一項IV期隨機對照試驗顯示，第24周時替妥尤單抗組突眼度平均改善2.41mm[11]。對于DON患者，一項納入10項觀察性研究的系統(tǒng)分析顯示，88%（21/24）的患者接受替妥尤單抗治療后視力有所改善，20例患者突眼平均改善4.37mm，18例患者CAS平均降低5.1分[12]。對于糖皮質激素抵抗的中重度TED，一項國內RESTORE-2研究顯示，應用替妥尤單抗N01治療12周時糖皮質激素抵抗患者患者突眼應答率達58.3%，至完成全部8次給藥后突眼應答率及總應答率進一步提高，且無嚴重不良事件發(fā)生[13]。

四、不良反應管理

Q8：替妥尤單抗主要不良反應有哪些？

國內隨機、雙盲、安慰劑對照的II/III期臨床研究（NCT05795621，CTR20223393）評價了替妥尤單抗N01的安全性，共納入115例TED患者（87例接受替妥尤單抗N01治療，28例全程接受安慰劑治療）。研究期間，接受替妥尤單抗N01治療的患者中發(fā)生率≥5%的不良反應詳見下表[5、14]。

Q9：如何管理高血糖、聽力受損、肌痙攣等常見不良反應？

高血糖癥：多數(shù)在用藥2～3次后出現(xiàn)，大多數(shù)無需治療或口服降糖藥物治療后可以控制或好轉。管理要點：治療前篩查血糖及HbA1c；每次輸注前監(jiān)測血糖，第12周復查HbA1c，高危人群建議6周復查HbA1C；出現(xiàn)高血糖危象時須暫緩用藥并啟動內分泌急癥搶救。

聽覺減退：大部分為輕度且無需治療，平均緩解約半年，聽閾變化不超過15dB，未報告永久性聽力喪失。管理要點：治療前須行基線聽力測定，評估危險因素（既往聽力損失、高齡、吸煙、耳毒性藥物等）?；€聽力測定的重要性不容忽視，在基線聽力正常的 TED 患者中，使用替妥尤單抗治療后出現(xiàn)長期聽力損失的情況很少見（發(fā)生率為3%）[15]。

肌肉痙攣：發(fā)生率8%，主要影響下肢，均為輕度。管理要點：治療期間保持充足飲水、不要過度運動，補充鎂劑；發(fā)作時局部熱敷、拉伸，必要時使用肌松劑。

月經(jīng)異常：發(fā)生率44%，絕大多數(shù)為輕度，用藥1～2次后出現(xiàn)。管理要點：治療前排除妊娠，告知月經(jīng)異常的可逆性；持續(xù)或加重時轉診婦科。

牙齦萎縮：發(fā)生率極低，目前牙齦相關問題暫未被記錄在替妥尤單抗的海外及國內藥品說明書中。管理要點：首先排查是否存在其他影響牙齦健康的因素，若癥狀嚴重需聯(lián)合口腔科醫(yī)生進行?？圃u估。

竇性心動過緩：部分患者用藥期間可能檢出，絕大多數(shù)無明顯不適。管理要點：輸注前后常規(guī)監(jiān)測生命體征及心電圖；清醒狀態(tài)心率<50次/分或癥狀性心動過緩時，需心內科評估。

輸注反應：發(fā)生率約1%，包括一過性血壓升高、發(fā)熱感、心動過速等，發(fā)生在輸注期間或輸注后1.5小時內，通常輕至中度。管理要點：給予皮質類固醇和抗組胺藥；后續(xù)輸注預防性給藥并以較慢速率輸注。對既往有反應者，可提前肌注異丙嗪或地塞米松靜脈點滴。

結語

替妥尤單抗N01注射液的上市打破了TED治療70余年無新藥的局面，將疾病管理從被動對癥推向主動靶向干預。突眼應答率、CAS緩解率等臨床研究數(shù)據(jù)顯示了卓越的療效，加之不良反應譜清晰、絕大多數(shù)可控，使其成為內分泌科醫(yī)生的有力武器。適逢2026年世界甲狀腺知識宣傳周，我們呼吁在規(guī)范評估、輸注管理與多學科協(xié)作的基礎上，讓這一創(chuàng)新藥物真正惠及更多TED患者。

參考文獻：

[1]Piantanida E, Tanda ML, Lai A, Sassi L, Bartalena L. Prevalence and natural history of Graves' orbitopathy in the XXI century. J Endocrinol Invest. 2013;36(6):444-449.

[2]全國甲狀腺疾病聯(lián)盟. 甲狀腺眼病規(guī)范化診療中心建設專家指導意見[J]. 中國實用內科雜志, 2025, 45(03):227-236.

[3]Burch HB, Perros P, Bednarczuk T, et al. Management of Thyroid Eye Disease: A Consensus Statement by the American Thyroid Association and the European Thyroid Association. Thyroid. 2022;32(12):1439-1470.

[4]滕衛(wèi)平，單忠艷. 《甲狀腺學 2021》[M]. 遼寧科學技術出版社.2021.06

[5]https://cn.innoventbio.com/#/product/products

[6]https://www.tepezza.com/about-tepezza/side-effects-and-safety

[7]Ugradar S, Malkhasyan E, Douglas RS. Teprotumumab for the Treatment of Thyroid Eye Disease. Endocr Rev. 2024;45(6):843-857.

[8]Bowens BK, Chou E, LaChance DP, et al. Graves' disease complicated by concurrent thyroid eye disease and pretibial myxedema successfully treated with teprotumumab. Clin Case Rep. 2022;10(11):e6621. Published 2022 Nov 19.

[9]Men CJ, Amarikwa L, Pham B, et al. Teprotumumab for the Treatment of Recalcitrant Thyroid Eye Disease. Ophthalmic Plast Reconstr Surg. 2024;40(3):276-285.

[10]Kahaly GJ, Subramanian PS, Conrad E, Holt RJ, Smith TJ. Long-Term Efficacy of Teprotumumab in Thyroid Eye Disease: Follow-Up Outcomes in Three Clinical Trials. Thyroid. 2024;34(7):880-889.

[11].Douglas RS, Kahaly GJ, Ugradar S, et al. Teprotumumab Efficacy, Safety, and Durability in Longer-Duration Thyroid Eye Disease and Re-treatment: OPTIC-X Study. Ophthalmology. 2022;129(4):438-449.

[12]Tamhankar MA, Pradeep T, Chen Y, Brice?o CA. Real-World Experience With Teprotumumab in Patients With Dysthyroid Optic Neuropathy. J Neuroophthalmol. 2024;44(1):74-79.

[13]Douglas RS, Dailey R, Subramanian PS, et al. Proptosis and Diplopia Response With Teprotumumab and Placebo vs the Recommended Treatment Regimen With Intravenous Methylprednisolone in Moderate to Severe Thyroid Eye Disease: A Meta-analysis and Matching-Adjusted Indirect Comparison. JAMA Ophthalmol. 2022;140(4):328-335.

[14]Zhang H, Sun J, Li Y, et al. IGF-1R Inhibitor IBI311 for the Treatment of Active Thyroid Eye Disease in Chinese Patients: The RESTORE-1 Randomized Clinical Trial. JAMA Ophthalmol. 2025;143(11):964-971

[15]Douglas RS, Parunakian E, Tolentino J, et al. A Prospective Study Examining Audiometry Outcomes Following Teprotumumab Treatment for Thyroid Eye Disease. Thyroid. 2024;34(1):134-137.

“此文僅用于向醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士提供科學信息，不代表平臺立場”