撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

屈光不正（Refractive Error，RE），包括近視、遠視和散光，是最常見的影響各年齡段人群的眼部疾病，影響全球超過一半的人口。當眼軸長度與角膜和晶狀體的屈光力不匹配時，會導致視網膜上的成像模糊，從而引發屈光不正。未矯正的屈光不正是導致中度至重度視力障礙的主要原因，也是全球致盲的第二大原因，會降低人們的生活質量和工作效率。預計到 2050 年，高度近視將影響全球約 10% 的人口，可能導致晶狀體（白內障）、視網膜（萎縮、穿孔、脫離）以及鞏膜（后極部葡萄膜樣變性）出現退行性和不可逆的改變。

鑒于全球近視患病率不斷上升，尤其是在亞洲人群中，深入理解屈光不正的潛在機制并制定個性化的預防策略顯得尤為重要。

近日，西湖大學楊劍教授團隊聯合昆士蘭大學曾劍研究員、日本理化學研究所Chikashi Terao研究員、23魔方創始人周坤、微基因創始人陳鋼（西湖大學程菲菲博士為論文第一作者），在Nature Genetics期刊發表了題為：Multi-ancestry genome-wide association analyses of refractive error augment genetic discovery and polygenic prediction 的研究論文。

該研究是迄今為止規模最大的屈光不正（包含近視和遠視）跨族裔全基因組關聯研究（GWAS）。研究結果不僅深度解析了屈光不正的遺傳架構，更為高度近視的早期篩查和臨床精準防控提供了關鍵的遺傳風險預測工具。

屈光不正（RE）具有高度遺傳性，其遺傳結構復雜且為多基因調控。迄今為止規模最大的全基因組關聯研究（GWAS）薈萃分析已確定了 449 個屈光不正相關風險位點。然而，關于屈光不正的遺傳學研究仍面臨一些挑戰——

首先，全基因組關聯研究（GWAS）的樣本在很大程度上偏向歐洲血統人群。例如，最新發表的 GWAS 中，歐洲血統樣本量約為 54 萬，而亞洲血統僅為約 1.2 萬。

其次，基于 GWAS 數據構建的多基因風險評分（PRS）所解釋的表型變異與估計的遺傳力之間存在明顯差異。

為應對上述挑戰，研究團隊對屈光不正（RE）開展了多祖先全基因組關聯研究（GWAS）的薈萃分析，整合了來自 10 個隊列的數據，包括 1495159 名歐洲血統（EUR）、121172 名東亞血統（EAS）和 144737 名非洲血統（AFR）個體，從而能夠探究屈光不正相關的特異性及共享遺傳效應。

利用跨祖先數據，研究團隊進行了統計學精細定位，以在每個 GWAS 位點中優先識別潛在的致病變異。同時，研究團隊通過多種策略的基因優先化分析，篩選出參與眼部發育的相關基因。此外，研究團隊采用了一種新開發的多基因風險評分（PRS）方法，該方法考慮了單核苷酸多態性（SNP）效應的混合分布，并整合了功能注釋信息，顯著提升了針對三種祖先群體的 RE-PRS 預測準確性。研究團隊進一步評估了這些 RE-PRS 在臨床中的應用潛力，考察其根據疾病狀態、發病時間、進展速度和嚴重程度對人群進行分層的能力。此外，研究團隊評估了環境風險因素在屈光不正管理中的作用，并探討了這些因素與屈光不正之間可能存在非線性因果關系的假說。

具體來說，該研究對歐洲血統（n=1495159）、東亞血統（n=121172）和非洲血統（n=144737）人群的全基因組關聯研究（GWAS）進行了祖先分層及跨祖先的薈萃分析。跨祖先薈萃分析共鑒定出 932 個屈光不正相關遺傳變異位點，其中包括 241 個此前未知的關聯、4 個東亞人群特異性關聯以及 1 個非洲人群特異性關聯。統計精細定位確定了 16 個高置信度的潛在致病變異，基因優先排序分析則揭示了 23 個參與眼部發育的基因，例如，SIX3 基因控制早期眼球發育的增殖與分化，FBN1 基因突變可導致眼軸延長型近視，PRSS56 基因突變導致小眼癥。

研究團隊進一步構建了一個整合功能注釋的增強型多基因預測模型，可解釋 21.4% 的屈光不正變異，有效區分近視的發生、進展和嚴重程度，并在預測高度近視時準確率（AUC） 達到了 0.806，將該預測模型與受試者的“初次戴鏡年齡”相結合，預測準確率進一步提升至 0.920。

總的來說，這項多祖先全基因組關聯研究大幅擴展了屈光不正相關遺傳變異的目錄，并展示了多基因預測在識別不同人群中高風險個體方面的潛在臨床應用價值。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41588-026-02576-0