為什么同樣接受 PD-1 免疫治療，約 70% 的肺癌患者無法獲得持久療效？為什么吸煙作為肺癌頭號(hào)元兇，卻有部分吸煙患者對免疫治療響應(yīng)反而更好？

一項(xiàng)發(fā)表在國際頂級(jí)期刊《Cell》上的突破性研究，揭開了腫瘤微環(huán)境中一個(gè)隱藏?cái)?shù)十年的致命調(diào)控網(wǎng)絡(luò)：肺部專門感知疼痛的痛覺神經(jīng)，竟然會(huì)主動(dòng)抑制抗腫瘤免疫，成為肺癌進(jìn)展的 "隱形幫兇"。

更顛覆認(rèn)知的是，香煙煙霧不僅通過 DNA 突變致癌，還會(huì)強(qiáng)烈激活這條神經(jīng)免疫通路，在不改變腫瘤基因組的情況下加速癌癥生長。而已經(jīng)在臨床上廣泛用于治療偏頭痛的 CGRP 抑制劑，竟能精準(zhǔn)阻斷這一過程，讓原本對免疫治療不敏感的腫瘤重新產(chǎn)生響應(yīng)。

腫瘤微環(huán)境的復(fù)雜性遠(yuǎn)超我們的想象，除了癌細(xì)胞、免疫細(xì)胞、血管和結(jié)締組織外，神經(jīng)纖維早已成為其不可或缺的組成部分。近年來，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，多種癌癥中都存在神經(jīng)密度增加的現(xiàn)象，且與更差的預(yù)后密切相關(guān)。然而，在肺癌領(lǐng)域，尤其是占所有肺癌 80% 以上的肺腺癌（LUAD）中，神經(jīng)究竟如何調(diào)控腫瘤進(jìn)展，一直是未解之謎。弗朗西斯?克里克研究所癌癥神經(jīng)科學(xué)實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人 Leanne Li 帶領(lǐng)的國際團(tuán)隊(duì)，將目光聚焦于肺部最豐富的感覺神經(jīng)亞型——表達(dá)Nav1.8的痛覺感受器，這類神經(jīng)原本是人體的 "早期預(yù)警系統(tǒng)"，負(fù)責(zé)感知疼痛、高溫和有害化學(xué)刺激，卻在肺癌中被腫瘤 "策反"，反過來幫助癌細(xì)胞逃避免疫系統(tǒng)的追殺。

研究人員首先在模擬人類肺腺癌的遺傳工程小鼠模型（KP 模型）中發(fā)現(xiàn)，隨著腫瘤的生長，腫瘤周圍的痛覺神經(jīng)纖維會(huì)顯著增生并被異常激活。這些激活的神經(jīng)會(huì)大量釋放一種名為降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）的神經(jīng)肽，而 CGRP 正是偏頭痛發(fā)作的核心介質(zhì)。

通過先進(jìn)的 RiboTag 技術(shù)，研究人員直接檢測了腫瘤內(nèi)神經(jīng)纖維的活躍翻譯組，發(fā)現(xiàn)痛覺神經(jīng)在腫瘤微環(huán)境中會(huì)特異性上調(diào)與神經(jīng)興奮性相關(guān)的基因，包括編碼另一個(gè)關(guān)鍵鈉通道的Scn9a，形成一個(gè)自我強(qiáng)化的激活循環(huán)，持續(xù)向腫瘤微環(huán)境輸送 CGRP。

為了明確痛覺神經(jīng)在肺癌中的功能，研究人員開發(fā)了一種精準(zhǔn)的肺部局部神經(jīng)調(diào)控技術(shù)：通過氣管內(nèi)給藥的方式，只消融肺部的Nav1.8陽性痛覺神經(jīng)，而不影響全身其他部位的神經(jīng)功能。結(jié)果令人震驚：局部痛覺神經(jīng)消融后，小鼠的肺腺癌生長被顯著抑制，腫瘤負(fù)荷降低了約 60%。相反，通過化學(xué)遺傳學(xué)技術(shù)特異性激活肺部痛覺神經(jīng)，則會(huì)大幅加速腫瘤的進(jìn)展。這一結(jié)果明確證明，肺部痛覺神經(jīng)的存在本身就會(huì)促進(jìn)肺癌生長，而非僅僅是腫瘤生長的伴隨現(xiàn)象。

那么，CGRP 究竟是如何幫助癌細(xì)胞逃避免疫攻擊的呢？研究人員發(fā)現(xiàn)，CGRP 并不會(huì)直接作用于癌細(xì)胞，而是靶向腫瘤微環(huán)境中的一類特殊免疫細(xì)胞——巨噬細(xì)胞！通過單細(xì)胞 RNA 測序（scRNA-seq），他們鑒定出了一個(gè)關(guān)鍵的巨噬細(xì)胞亞群：這類巨噬細(xì)胞高表達(dá) CGRP 的受體Ramp1，同時(shí)能夠分泌腫瘤壞死因子 α（TNFα），具備誘導(dǎo)三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)（TLS）形成的能力，被稱為 "Ramp1 高表達(dá)淋巴組織誘導(dǎo)（LTi）樣巨噬細(xì)胞"。

三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)是近年來腫瘤免疫領(lǐng)域的明星分子，它是免疫系統(tǒng)在腫瘤內(nèi)部建立的 "前沿作戰(zhàn)基地"，由 B 細(xì)胞、T 細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞高度有序地聚集而成。成熟的三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)能夠直接在腫瘤局部激活抗腫瘤免疫反應(yīng)，產(chǎn)生針對癌細(xì)胞的抗體和細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞，是預(yù)測肺癌患者預(yù)后和免疫治療響應(yīng)的最強(qiáng)生物標(biāo)志物之一。

研究人員發(fā)現(xiàn)，CGRP 與巨噬細(xì)胞表面的 Ramp1 結(jié)合后，會(huì)強(qiáng)烈抑制這些 LTi 樣巨噬細(xì)胞分泌 TNFα，而 TNFα 是誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞分泌 CXCL13 的關(guān)鍵信號(hào)。CXCL13 作為招募 B 細(xì)胞和濾泡輔助性 T 細(xì)胞的核心趨化因子，其表達(dá)缺失會(huì)直接阻斷三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)的形成，讓免疫系統(tǒng)無法組織起有效的抗腫瘤攻擊。

當(dāng)研究人員阻斷 CGRP 信號(hào)或消融痛覺神經(jīng)后，LTi 樣巨噬細(xì)胞恢復(fù)了分泌 TNFα 的能力，進(jìn)而誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞大量產(chǎn)生 CXCL13。隨之而來的是，腫瘤周圍的三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)數(shù)量增加了 3 倍以上，且成熟度顯著提高，出現(xiàn)了活躍的生發(fā)中心和大量的抗體分泌細(xì)胞。這些三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)能夠產(chǎn)生針對腫瘤細(xì)胞的特異性抗體，標(biāo)記癌細(xì)胞使其被免疫系統(tǒng)清除，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡增加，腫瘤生長受到顯著抑制。

這項(xiàng)研究最具顛覆性的發(fā)現(xiàn)，莫過于揭示了吸煙致癌的全新非突變機(jī)制。長期以來，我們一直認(rèn)為吸煙主要通過煙草中的致癌物誘導(dǎo) DNA 突變來引發(fā)肺癌。然而，研究人員發(fā)現(xiàn)，短期香煙煙霧暴露并不會(huì)增加小鼠腫瘤的突變負(fù)荷，也不會(huì)改變經(jīng)典的吸煙相關(guān)突變特征。相反，香煙煙霧提取物能夠直接強(qiáng)烈激活Nav1.8陽性痛覺神經(jīng)，導(dǎo)致肺部 CGRP 水平急劇升高，進(jìn)而抑制 LTi 樣巨噬細(xì)胞的功能，阻斷三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)的形成，加速腫瘤進(jìn)展。這一發(fā)現(xiàn)首次證明，吸煙可以通過神經(jīng)源性炎癥這一獨(dú)立于基因突變的途徑促進(jìn)肺癌，為理解吸煙與肺癌的關(guān)系提供了全新視角，也對電子煙的安全性評估提出了新的挑戰(zhàn)。

更令人興奮的是，這項(xiàng)研究為肺癌免疫治療帶來了立即可轉(zhuǎn)化的臨床策略。由于 CGRP 在偏頭痛中的核心作用，多種 CGRP 受體拮抗劑已經(jīng)在臨床上廣泛使用，安全性得到了充分驗(yàn)證。研究人員使用了一種名為 olcegepant 的 CGRP 受體拮抗劑進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)使用 olcegepant 就能顯著抑制小鼠肺腺癌的生長，其效果與局部神經(jīng)消融相當(dāng)。

更重要的是，在香煙煙霧暴露的小鼠模型中，olcegepant 預(yù)處理能夠?qū)?"冷腫瘤" 轉(zhuǎn)化為 "熱腫瘤"，顯著增強(qiáng) PD-1 免疫治療的效果，將小鼠的中位生存期從單獨(dú) PD-1 治療的 26 天延長至 32 天，且有更多小鼠實(shí)現(xiàn)了長期生存。這一結(jié)果完美解釋了臨床上觀察到的 "吸煙悖論"：吸煙患者的腫瘤中痛覺神經(jīng)激活更強(qiáng)，CGRP 水平更高，因此阻斷這條通路后，免疫治療的改善效果也更為顯著。

"這一發(fā)現(xiàn)徹底改變了我們對腫瘤微環(huán)境的認(rèn)知，"Leanne Li 博士表示，"我們曾經(jīng)認(rèn)為免疫系統(tǒng)的調(diào)控主要發(fā)生在免疫細(xì)胞之間，但現(xiàn)在看來，神經(jīng)系統(tǒng)才是腫瘤免疫的關(guān)鍵上游調(diào)控者。神經(jīng)不僅存在于癌癥中，還主動(dòng)塑造著整個(gè)腫瘤微環(huán)境的免疫格局。這為癌癥研究開辟了一個(gè)全新的交叉學(xué)科領(lǐng)域——癌癥神經(jīng)免疫學(xué)，也為肺癌治療提供了前所未有的新靶點(diǎn)。"

共同第一作者 Giacomo Bregni 博士強(qiáng)調(diào)："最令人鼓舞的是，靶向這條通路的藥物已經(jīng)在臨床上使用了多年，安全性非常好。這意味著我們可以快速推進(jìn)臨床試驗(yàn)，驗(yàn)證 CGRP 抑制劑聯(lián)合免疫治療在肺癌患者中的療效，尤其是對于吸煙相關(guān)的肺癌患者，可能會(huì)帶來革命性的治療改善。"

這項(xiàng)研究也得到了全球癌癥研究界的高度認(rèn)可，將為 Leanne Li 博士領(lǐng)導(dǎo)的 Cancer Grand Challenges 全球團(tuán)隊(duì) InteroCANCEption 的未來工作奠定基礎(chǔ)。該團(tuán)隊(duì)致力于攻克 "神經(jīng)系統(tǒng)與癌癥" 這一癌癥領(lǐng)域的重大挑戰(zhàn)，探索靶向神經(jīng)系統(tǒng)治療癌癥的創(chuàng)新方法。

當(dāng)然，這項(xiàng)研究也留下了一些有待解答的問題。例如，這條神經(jīng)免疫通路是否適用于其他類型的癌癥？除了 CGRP 外，神經(jīng)是否還會(huì)釋放其他神經(jīng)肽來調(diào)控腫瘤免疫？如何開發(fā)更精準(zhǔn)的局部神經(jīng)靶向藥物，避免全身用藥帶來的副作用？未來的研究將圍繞這些問題展開，進(jìn)一步揭示神經(jīng)系統(tǒng)與癌癥之間的復(fù)雜相互作用。

隨著癌癥神經(jīng)免疫學(xué)的快速發(fā)展，我們有理由相信，在不久的將來，靶向神經(jīng)的治療策略將與手術(shù)、化療、放療和免疫治療一起，成為癌癥綜合治療的重要組成部分，為更多癌癥患者帶來治愈的希望。

參考文獻(xiàn)：

Ya-Hsuan Ho et al, Nociceptive innervation limits tertiary lymphoid structures to promote lung cancer, Cell (2026). DOI: 10.1016/j.cell.2026.04.038.