上海
撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
結直腸癌（CRC）中的免疫逃逸構成了重大的臨床挑戰，尤其是由于同時存在的免疫抑制通路機制尚未被充分理解。識別腫瘤細胞所采用的各種免疫逃逸策略的關鍵調控節點，對于提高治療效果至關重要。
2026 年 5 月 28 日，中山大學蘭平教授、何真教授、田國寶教授、張強副教授等，在 Cell 子刊Cell Reports Medicine上發表了題為：Druggable β-catenin palmitoyl-switch coordinates immune evasion via immunogenic ferroptosis resistance and PD-L1-mediated immunosuppression 的研究論文。
該研究表明，ZDHHC5介導的β-catenin蛋白 C466 位點的棕櫚酰化修飾是一種可成藥的蛋白質翻譯后修飾，該修飾通過免疫原性鐵死亡抵抗和 PD-L1 介導的免疫抑制，協調免疫逃逸。靶向抑制該修飾，可恢復免疫原性鐵死亡，阻斷 PD-L1 介導的免疫抑制，終實現對腫瘤生長的抑制。
Wnt/β-catenin通路在上述背景下已成為關鍵調控因子，不僅作為致癌驅動因素，還參與免疫逃逸的調控。該通路在超過 90% 的結直腸癌（CRC）病例中呈現過度激活，促進腫瘤細胞增殖、干性維持以及對治療的耐受性。重要的是，已有充分證據表明，Wnt/β-catenin 通路的過度激活與鐵死亡抵抗和免疫逃逸密切相關——而這兩者正是阻礙有效免疫治療的主要障礙。
β-catenin蛋白在癌癥中的功能多樣性在很大程度上受到蛋白質翻譯后修飾（PTM）的影響。該團隊之前的研究發現，β-catenin蛋白第 466 位半胱氨酸（C466）的棕櫚酰化修飾（Palmitoylation）是一種關鍵的致癌調控機制，可穩定 β-catenin 蛋白并增強其在結直腸癌（CRC）中的轉錄活性。有趣的是，C466 也是S-亞硝基化修飾（S-nitrosylation）的位點，而后者會抑制 β-catenin 的轉錄功能。這兩種競爭性的蛋白質翻譯后修飾之間的相互作用可能參與了癌癥的發生發展過程，挑戰了傳統上將蛋白質翻譯后修飾視為孤立事件的觀點。
盡管取得了這些進展，但仍存在兩個關鍵問題——1）負責調控 β-catenin 蛋白 C466 位點棕櫚酰化的特異性棕櫚酰轉移酶尚未被鑒定，鑒定催化 β-catenin 蛋白在結直腸癌中致癌性的 C466 位點棕櫚酰化修飾的酶至關重要；2）β-catenin 蛋白 C466 位點棕櫚酰化的具體生物學后果，尤其是其在協調免疫抑制效應中的作用，仍有待闡明。
鑒于過度激活的 Wnt/β-catenin 信號通路與鐵死亡耐受性和免疫逃逸均相關，研究團隊推測，β-catenin 蛋白 C466 位點的棕櫚酰化修飾，可能整合了這兩種癌癥耐藥機制。
在這項最新研究中，研究團隊發現，棕櫚酰轉移酶ZDHHC5介導的β-catenin蛋白 C466 位點的棕櫚酰化修飾是一種可成藥的蛋白質翻譯后修飾，其作用如同競爭性開關，取代了該位點的 S-硝基化修飾（S-nitrosylation），并調控免疫抑制程序。棕櫚酰化修飾狀態穩定了 β-catenin/TCF4 復合物，該復合物同時上調 SLC7A11 以抑制具有免疫原性的鐵死亡，并上調 PD-L1 以抑制細胞毒性 CD8+ T 細胞，從而損害抗腫瘤免疫的啟動和效應階段。
在臨床上，ZDHHC5 的表達水平與患者預后不良及抗 PD-L1 治療耐藥相關。沉默 ZDHHC5 可顯著抑制患者來源類器官和異種移植瘤的腫瘤生長；而在小鼠模型中，敲除 Zdhhc5 基因通過逆轉對免疫原性鐵死亡的抑制并減輕 PD-L1 介導的 T 細胞抑制，有效抑制了結直腸癌的進展。重要的是，新型 first in class 的靶向 β-catenin 蛋白棕櫚酰化修飾的小分子抑制劑? β-cat-oxazole 可破壞 ZDHHC5 與 β-catenin 蛋白的結合，恢復免疫原性鐵死亡，阻斷 PD-L1 介導的免疫抑制，最終實現對腫瘤生長的抑制。
總的來說，這些研究結果表明，靶向抑制 β-catenin 蛋白 C466 位點的棕櫚酰化修飾，是一種克服癌癥治療耐藥性的精準策略。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(26)00254-5
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