來源：市場資訊

（來源：藥時空）

一項丹麥全國性真實世界大型隊列研究給出權威結論：mRNA新冠疫苗、四價流感疫苗與23價肺炎球菌多糖疫苗（PPSV23）可同期聯合接種，不會削弱核心保護性中和抗體應答；僅全身性輕微不良反應發生率小幅上升，無嚴重不良事件，整體安全可行，為成人多疫苗聯合接種提供了重磅循證依據。

一、研究背景：老年人 “三針齊打” 是剛需，但證據不足

新冠病毒、流感病毒、肺炎球菌是誘發老年人及慢病患者重癥、死亡的三大核心呼吸道病原體，全球疾病負擔極高。目前丹麥等多個國家已推行老年人免費接種上述三類疫苗的公共衛生政策，但長期以來，臨床缺乏高質量臨床證據支撐兩大關鍵問題：

同時打三種疫苗，會不會互相干擾、降低免疫效果？

三聯接種的安全性如何，不良反應是否明顯增加？

既往相關研究多聚焦新冠+流感二聯聯合接種，且研究結論存在爭議，針對新冠+流感+肺炎球菌三聯同期接種的高質量研究幾乎空白。本項丹麥全國性真實世界研究，有效填補了該領域的證據缺口，為全球成人疫苗接種指南更新、臨床接種方案優化提供了關鍵支撐。

二、研究設計：3104 名老年人，真實世界大規模驗證

1. 研究人群

本研究于2022年1月—12月開展，共納入3104名成年受試者，人群中位年齡70歲（四分位距60–77歲），女性占比54%，21%受試者合并各類基礎疾病，4.9%受試者長期使用免疫抑制劑，完全貼合臨床高危接種人群特征，研究結果具備極強的臨床普適性。

2. 分組（真實世界接種場景）

• A 組（n=1327）：僅打第四劑 mRNA 新冠加強針

• B 組（n=1622）：新冠 + 流感二聯接種

• C 組（n=155）：新冠 + 流感 + PPSV23 三聯接種

• 接種標準：所有聯合接種均為同日接種或14天內序貫接種，貼合臨床常規接種場景

3. 核心檢測指標

• 免疫原性指標：檢測新冠病毒抗刺突蛋白IgG、抗RBD IgG抗體濃度及中和抗體滴度，是評估疫苗保護效力的核心指標

• 安全性指標：持續隨訪接種后14天，統計所有局部、全身性不良反應發生情況

• 核心評價終點：抗體濃度≥2倍幾何平均倍數升高（GMFR），為行業公認的有效免疫應答判定標準

4. 研究流程圖（原文圖 1）

受試者篩選與試驗分組流程圖

研究嚴格按照納入排除標準篩選受試者，最終納入3104名有效樣本并分為三組，依托全國性真實世界隊列數據，規避了小樣本、單中心研究的局限性，研究結論可信度更高、臨床參考價值更強。

三、核心結果：效果不打折，安全可接受

1. 體液免疫應答：總抗體輕度下降，核心中和抗體保護完全保留（原文圖2）

不同疫苗接種方案的體液免疫應答對比（抗體濃度、倍數升高）

• 總IgG抗體水平：相較于單獨接種新冠疫苗組，三聯接種組抗體幾何平均倍數略有下降（GMFR：1.95降至1.42），提示多抗原同期刺激存在輕微的免疫競爭干擾

• 中和抗體活性（核心保護指標）：三組受試者中和抗體倍數無顯著統計學差異（GMFR分別為8.99、12.42、8.23），疫苗核心抗病毒保護能力未受任何影響

• 核心結論：中和抗體是抵御新冠感染、降低重癥風險的關鍵指標，三聯接種引發的總抗體小幅下降無實際臨床意義，不會削弱疫苗防護效果。

2. 免疫應答達標率：特異性抗體應答略降，功能性免疫保護穩定（原文圖3）

各組抗體、中和活性≥2倍升高的發生比值比（以單獨新冠接種組為對照）

• 總IgG抗體達標率：三聯接種組抗體≥2倍升高的概率顯著降低（OR=0.43，P<0.001），與總抗體下降趨勢一致，存在輕度免疫干擾

• 中和抗體達標率：新冠+流感二聯組、三聯組與單獨新冠接種組相比，達標概率無統計學差異（OR=0.96、0.97，P>0.05），功能性免疫應答完全達標

• 核心結論：相較于總抗體水平，中和抗體的穩定性更能代表真實防護效力，證實三聯接種可實現充足的臨床免疫防護。

3. 安全性評價：局部反應無差異，全身反應輕度升高且安全可控

• 局部不良反應：三組發生率相近（58.7%–66.1%），主要表現為接種部位疼痛、紅腫、硬結，均為輕微、一過性反應，可自行緩解，無局部嚴重不良反應

• 全身不良反應：

  單新冠組：35.3%

  新冠 + 流感組：31.5%（略低）

  三聯組：42.9%（顯著升高，OR=2.04，P<0.001）

• 不良反應類型：新增全身反應以疲勞、頭痛、肌肉酸痛、低熱等輕中度癥狀為主，全程未出現嚴重過敏、心肌炎、重癥感染等嚴重不良事件，無安全風險隱患

• 核心結論：三聯接種后全身反應小幅升高，主要源于PPSV23多糖抗原誘發的輕微全身性炎癥反應，屬于正常疫苗應答，整體安全性可控，無需過度擔憂。

4. 敏感性分析：結果穩定，65 歲以上人群結論一致

研究通過兩項敏感性分析驗證結果可靠性：單獨篩選65歲以上老年人群、僅統計同日接種人群數據后，所有核心結論保持不變，充分證實三聯接種不影響疫苗核心保護效力、安全性穩定，研究結果具備高度穩定性和可信度。

四、臨床意義：直接支持 “三針同打”，大幅提升接種率

1. 解決臨床痛點

傳統分次接種模式下，高危人群需多次往返醫療機構完成三針接種，流程繁瑣、耗時費力，普遍存在接種依從性不足、全程接種率偏低的問題。而單次就診完成三聯疫苗接種的新模式，極大簡化接種流程、降低就醫成本，尤其適配行動不便的老年人、慢病患者，可顯著提升整體疫苗接種覆蓋率。

2. 權威證據支持指南更新

既往國內外多數疫苗指南，因缺乏充足循證依據，普遍建議多疫苗間隔接種以規避潛在免疫干擾風險。本研究依托全國大樣本真實世界數據，明確證實三聯疫苗同期接種高效、安全、可行，為全球疫苗接種指南修訂、臨床接種方案優化提供了關鍵實證，對老年人群呼吸道傳染病綜合防控具有重要公共衛生意義。

3. 免疫衰老人群也適用

本研究納入的受試者以高齡、合并基礎疾病、存在免疫衰老的高危人群為主，這類人群免疫功能偏弱，是疫苗接種的重點保護群體。研究證實，即便對于免疫功能衰退的老年人，三聯同期接種仍能誘導出穩定有效的保護性中和抗體，且不會增加安全風險，適配所有高危接種人群。

五、結論：推薦老年人優先 “三聯同打”，高效又安全

免疫效力層面：mRNA新冠疫苗、流感疫苗、PPSV23三聯同期接種，僅輕微降低非特異性總抗體水平，核心保護性中和抗體應答不受影響，疫苗防護效力完整可靠。

安全耐受層面：疫苗局部不良反應與單獨接種無差異，僅全身性輕微反應輕度升高，所有反應均為一過性、輕中度，無嚴重不良事件，整體安全性可控。

臨床應用層面：推薦老年人、慢性病患者、免疫功能低下人群優先選擇三聯同期接種模式，可有效簡化接種流程、提升接種依從性，一站式完成三大重癥呼吸道疾病預防，性價比與防控效益極高。