我們?nèi)粘Ｄ苊黠@感受到，身體狀態(tài)、情緒甚至病痛發(fā)作都有晝夜差別，癲癇也是如此。不少癲癇患者的發(fā)作常常集中在白天，晝夜發(fā)作規(guī)律十分突出，但背后原因一直不夠明確。

基于此，2026年5月26日，復(fù)旦大學(xué)丁鳳菲、黃志力團(tuán)隊(duì)在《Acta Pharmacologica Sinica》雜志發(fā)表了“Astrocytic adrenergic α2 receptor contributes to the mechanisms underlying the circadian rhythmicity of seizure susceptibility”，揭示了星形膠質(zhì)細(xì)胞α2信號(hào)-乳酸代謝-中鏈脂肪酸調(diào)控癲癇晝夜節(jié)律的全新通路。

研究發(fā)現(xiàn)癲癇發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)存在晝夜節(jié)律，小鼠在白天光照期比夜間黑暗期更容易出現(xiàn)嚴(yán)重癲癇；海馬星形膠質(zhì)細(xì)胞上的腎上腺素α2受體是關(guān)鍵調(diào)控因子，敲低該受體會(huì)只在白天加重癲癇，用受體激動(dòng)劑可部分緩解；該受體能抑制去甲腎上腺素誘導(dǎo)的星形膠質(zhì)細(xì)胞乳酸過量生成，而補(bǔ)充中鏈脂肪酸可生成能透過血腦屏障的酮體，抵消乳酸的致癇作用、改善癲癇，并消除癲癇發(fā)病的晝夜差異，說明星形膠質(zhì)細(xì)胞α2受體信號(hào)介導(dǎo)了癲癇易感性的晝夜節(jié)律。

圖一 小鼠癲癇模型建立與發(fā)作特征、晝夜規(guī)律

作者用病毒調(diào)控小鼠海馬神經(jīng)元，注射CNO藥物誘發(fā)癲癇并分成輕、重度兩種：輕度腦電異常放電持續(xù)12–30秒，重度超過20秒、腦電波幅明顯更高、行為反應(yīng)更重。CNO劑量越高，癲癇越容易發(fā)作、次數(shù)越多、發(fā)病也越快，最終選定0.5 mg/kg作為后續(xù)用藥劑量。

一共記錄到 91 次癲癇發(fā)作，輕度多為低級(jí)別行為發(fā)作，重度多為高級(jí)別嚴(yán)重發(fā)作，且大多在給藥2–3小時(shí)后出現(xiàn)。

癲癇基本都發(fā)生在小鼠清醒時(shí)，所以只統(tǒng)計(jì)清醒狀態(tài)下的發(fā)作，同時(shí)發(fā)現(xiàn)白天光照期比夜晚更容易誘發(fā)重度癲癇。

圖二 晝夜時(shí)段下星形膠質(zhì)細(xì)胞調(diào)控癲癇差異

作者接下來利用病毒分別調(diào)控小鼠海馬星形膠質(zhì)細(xì)胞的Gi 抑制通路和Gq 激活通路，同時(shí)用化學(xué)遺傳方法構(gòu)建癲癇模型，分別在白天光照期 ZT3、夜晚黑暗期 ZT15 注射 CNO 觀察效果。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)：在光照期激活星形膠質(zhì)細(xì)胞 Gi 通路，能明顯減少輕度癲癇發(fā)作、延后首次發(fā)作時(shí)間；而激活 Gq 通路則沒有明顯抗癲癇作用。

到了黑暗期，Gi 通路對輕度癲癇的抑制效果就不再明顯。說明海馬星形膠質(zhì)細(xì)胞主要在白天光照期通過 Gi 通路發(fā)揮抑制癲癇的作用，且這種調(diào)控具有明顯晝夜時(shí)間差異。

圖三 星形膠質(zhì)細(xì)胞α2受體調(diào)控晝夜癲癇

小鼠體內(nèi)覺醒相關(guān)的去甲腎上腺素白天少、晚上多，能發(fā)揮抗癲癇作用，并且可分別激活星形膠質(zhì)細(xì)胞上α1、α2、β1三種受體的不同信號(hào)通路。

只敲低海馬星形膠質(zhì)細(xì)胞α2受體時(shí)，只在白天光照期明顯加重癲癇發(fā)作次數(shù)、延長發(fā)作時(shí)間、提前發(fā)病；敲低另外兩種受體則沒什么影響，夜間時(shí)段也不會(huì)出現(xiàn)明顯變化。α2受體下調(diào)后，癲癇白天更容易發(fā)作的晝夜規(guī)律依然存在。

用右美托咪定激活α2受體能部分挽回受體缺失帶來的癲癇加重。另外，阻斷α2受體會(huì)進(jìn)一步促進(jìn)去甲腎上腺素刺激星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生并向外排出更多乳酸，說明星形膠質(zhì)細(xì)胞α2受體本身能限制乳酸過量生成，從而調(diào)控癲癇和它的晝夜節(jié)律。

總結(jié)

該研究探明了星形膠質(zhì)細(xì)胞α2腎上腺素受體是調(diào)控癲癇發(fā)作晝夜節(jié)律的關(guān)鍵靶點(diǎn)，揭示了受體-乳酸代謝的新機(jī)制，也為生酮飲食、靶向α2受體藥物治療時(shí)辰性癲癇提供了理論依據(jù)。

文章來源

https://doi.org/10.1038/s41401-026-01833-6

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