你可能不知道，我們腸道里的萬億微生物，不僅決定著消化吸收，更深度參與了從癌癥發生、發展到治療反應的全過程。這篇發表于 2025 年 5 月《自然?代謝》的頂級綜述，由比利時魯汶大學 Patrice D. Cani 團隊（全球腸道微生物組研究領軍者）撰寫，系統拆解了腸道菌群與癌癥的復雜關系，從致癌機制到治療突破，為我們揭示了這個 "隱形器官" 如何成為癌癥防控的新靶點。

一、菌群失衡：癌癥發生的 "隱形溫床"

腸道菌群穩態被打破（菌群失調），會通過多種機制促進癌癥發生，目前已證實與至少 8 種常見癌癥密切相關。

1. 胃腸道癌癥：三大核心致病菌是元兇

結直腸癌是與菌群關系最明確的癌癥，其中 3 種細菌發揮決定性作用：

• pks + 大腸桿菌：分泌強效基因毒素 "大腸桿菌素"，直接導致腸道上皮細胞 DNA 雙鏈斷裂和交聯，誘發基因突變。超過12% 的結直腸癌攜帶大腸桿菌素特異性突變特征，且與早發性結直腸癌顯著相關。

• 具核梭桿菌：通過黏附素 FadA 激活 β- 連環蛋白致癌通路，促進腫瘤增殖；同時誘導自噬導致化療耐藥，其在腫瘤組織中的豐度與患者死亡率呈正相關。

• 厭氧消化鏈球菌：誘導髓源性抑制細胞（MDSCs）募集，創建免疫抑制微環境，顯著降低 PD-1 抑制劑療效。

胃癌中，幽門螺桿菌（I 類致癌物）是首要誘因，但痤瘡丙酸桿菌、咽峽炎鏈球菌等會協同加重炎癥，加速癌變。肝癌和胰腺癌則主要通過 "腸道 - 器官軸" 發揮作用：腸道屏障受損后，細菌及其代謝物易位到肝臟和胰腺，誘發慢性炎癥并促進腫瘤進展。

2. 激素相關癌癥：菌群調控激素代謝

腸道菌群通過編碼 β- 葡萄糖醛酸酶等酶類，調節雌激素和雄激素的腸肝循環，導致激素水平異常，推動乳腺癌和前列腺癌進展。研究發現，接受雄激素剝奪治療的前列腺癌患者中，某些腸道細菌可自主產生雄激素，導致內分泌治療耐藥。

圖1 腸道微生物群通過代謝物、免疫調節和激素作用影響全身健康

二、菌群決定治療成?。簭幕煹绞中g的 "總開關"

令人震驚的是，化療、放療、手術和靶向治療的效果，甚至副作用的輕重，都與腸道菌群密切相關。

化療方面，特定細菌可通過酶解作用直接降解吉西他濱、5 - 氟尿嘧啶等藥物，導致耐藥；而產丁酸菌則能增強化療敏感性。同時，伊立替康的嚴重腹瀉副作用，正是由腸道細菌的 β- 葡萄糖醛酸酶激活藥物毒性代謝物所致。

放療會嚴重破壞腸道菌群，誘發放射性腸炎；而補充嗜黏蛋白阿克曼氏菌、羅斯拜瑞氏菌可修復腸道屏障，減輕損傷并提升放療療效。

手術方面，術前腸道菌群組成可預測結直腸癌術后吻合口漏的風險。研究發現，阿氏擬桿菌會損害愈合，而戈氏副擬桿菌則能促進傷口修復。

靶向治療中，HER2 陽性乳腺癌患者對曲妥珠單抗的反應、結直腸癌患者對西妥昔單抗的反應，均與腸道菌群組成顯著相關。

三、免疫治療的 "勝負手"：菌群代謝物是關鍵信使

PD-1/PD-L1 免疫治療的出現徹底改變了癌癥治療格局，但僅有 20%-40% 的患者能從中獲益。最新研究證實，腸道菌群是決定免疫治療成敗的核心因素。

菌群通過其代謝物調節全身免疫反應，三大類核心代謝物發揮關鍵作用：

短鏈脂肪酸（SCFAs）：由膳食纖維發酵產生，包括乙酸、丙酸、丁酸。它們通過激活 G 蛋白偶聯受體和抑制組蛋白去乙?；福鰪?CD8+T 細胞的細胞毒性，促進樹突狀細胞成熟，從而提升免疫治療效果。

色氨酸代謝物：吲哚 - 3 - 醛、吲哚 - 3 - 丙酸等通過激活芳香烴受體（AhR），促進干擾素 γ 產生，顯著增強抗 PD-1 治療療效。

膽汁酸：次級膽汁酸通過 TGR5 受體調節巨噬細胞和 T 細胞功能，影響抗腫瘤免疫。

值得注意的是，具核梭桿菌在免疫治療中的作用存在爭議：在微衛星穩定（MSS）結直腸癌中，它可通過產生丁酸增強療效；而在轉移性結直腸癌中，它分泌的琥珀酸會抑制抗腫瘤免疫，導致耐藥。這提示菌群的作用高度依賴于腫瘤微環境。

圖2 四大菌群干預策略及其對癌癥治療的影響

四、靶向菌群：癌癥治療的新突破

基于上述發現，調節腸道菌群已成為癌癥輔助治療的最具前景的方向之一，目前形成了四大核心策略：

1. 飲食與益生元

高膳食纖維飲食可培育產 SCFA 有益菌，多項研究證實其與免疫治療更好的預后相關。術前補充益生元可降低結直腸癌患者術后炎癥水平，減少并發癥。

2. 益生菌與下一代有益細菌

除了傳統的雙歧桿菌、乳桿菌外，嗜黏蛋白阿克曼氏菌和丁酸梭菌成為研究熱點。臨床試驗顯示，補充丁酸梭菌 BM588 可顯著延長接受免疫治療的非小細胞肺癌患者的總生存期，尤其能逆轉抗生素和質子泵抑制劑導致的療效下降。

3. 糞菌移植（FMT）

將免疫治療應答者的糞便菌群移植給耐藥患者，已在黑色素瘤、腎癌和肺癌中顯示出令人鼓舞的效果。兩項近期研究證實，FMT 可使約 30% 的原發性耐藥患者重新對免疫治療產生反應。

4. 后生元

作為無生命的微生物成分或代謝物，后生元避免了活細菌的感染風險，特別適合免疫低下患者。巴氏殺菌的嗜黏蛋白阿克曼氏菌、色氨酸代謝物 3-IAA 等已在臨床前研究中顯示出良好的抗腫瘤和治療增強效果。

圖3 菌群代謝物通過調節免疫細胞功能影響抗腫瘤免疫

結語

這篇《自然?代謝》綜述系統闡明了腸道微生物組在癌癥發生發展和治療中的核心作用，為我們打開了癌癥防控的全新視角。未來，個性化菌群檢測 + 精準菌群調節將成為癌癥治療的標準組成部分，與手術、化療、放療和免疫治療協同作用，為癌癥患者帶來新的希望。

同時，我們也應認識到，該領域仍面臨諸多挑戰：個體間菌群的高度異質性、微生物 - 宿主相互作用的復雜性、以及干預措施的標準化問題，都需要更多大規模臨床試驗來解決。但毫無疑問，腸道微生物組已經成為腫瘤學研究的最前沿領域，正在深刻改變我們對癌癥的認知和治療方式。

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