為什么長期被學(xué)業(yè)、工作壓力包圍后，人會變得低落、開心不起來，甚至患上抑郁癥？

科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，大腦海馬區(qū)的線粒體在長期壓力下會逐漸受損，神經(jīng)細(xì)胞無法正常工作，我們的情緒、動力、快感也會隨之崩塌。但這個過程是如何啟動的？

2026年6月1日，復(fù)旦大學(xué)丁賽丹團(tuán)隊在《Brain, Behavior, and Immunity》上發(fā)表研究《OTUD1 promotes the progession of depression through mitochondrial dam‐ age by targeting MST1/2》。

研究發(fā)現(xiàn)，去泛素化酶OTUD1在抑郁癥模型小鼠海馬中顯著升高，它通過靶向MST1/2并催化其K63連接的去泛素化，激活Hippo/YAP通路，引發(fā)線粒體損傷、神經(jīng)元丟失和神經(jīng)炎癥，最終促進(jìn)抑郁癥進(jìn)展。靶向該通路的抑制劑可有效緩解抑郁樣行為。

OTUD1 在抑郁癥模型中高表達(dá)，且正向調(diào)控抑郁樣行為

首先，研究人員通過轉(zhuǎn)錄組測序分析抑郁癥小鼠海馬組織，發(fā)現(xiàn) OTUD1 表達(dá)顯著上調(diào)，且隨應(yīng)激時間延長持續(xù)升高。團(tuán)隊構(gòu)建OTUD1 敲除小鼠，通過糖水偏好、強(qiáng)迫游泳、懸尾、曠場、水迷宮等行為學(xué)實驗證實，缺少 OTUD1 的小鼠抑郁樣行為明顯減輕；尼氏染色和免疫熒光染色顯示，其能減少海馬神經(jīng)元丟失、抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化，降低炎癥水平并改善線粒體功能。反之，海馬過表達(dá) OTUD1 會加重小鼠抑郁表型。

因此，OTUD1在抑郁癥模型中顯著升高，且正向調(diào)控抑郁樣行為。

OTUD1 通過激活 Hippo/YAP 通路引發(fā)線粒體損傷

研究者深入探究后發(fā)現(xiàn)，OTUD1會去泛素化修飾MST1和MST2。激活的 MST1/2 啟動Hippo/YAP通路，引發(fā)線粒體損傷，產(chǎn)能下降，細(xì)胞凋亡與炎癥加劇，抑郁行為就出現(xiàn)了。

因此，OTUD1通過去泛素化穩(wěn)定MST1/2，激活Hippo/YAP通路，導(dǎo)致神經(jīng)元線粒體能量代謝崩潰。

靶向 OTUD1/MST1/2 通路可有效緩解抑郁癥表型

為驗證治療潛力，研究人員使用MST1/2 特異性抑制劑 XMU-MP-1和廣譜去泛素化酶抑制劑 PR-619進(jìn)行干預(yù)。

結(jié)果顯示，XMU-MP-1 可顯著逆轉(zhuǎn) OTUD1 過表達(dá)小鼠的抑郁樣行為，減輕海馬神經(jīng)元損傷、炎癥反應(yīng)和線粒體異常。同樣，PR-619 治療也能有效改善 CUMS 和 LPS 誘導(dǎo)的小鼠抑郁表型，且該保護(hù)作用依賴于對 OTUD1 的抑制。

因此，靶向OTUD1/MST1/2通路的藥理學(xué)干預(yù)可有效逆轉(zhuǎn)抑郁樣行為。

全文概括

本研究系統(tǒng)揭示了去泛素化酶 OTUD1 在抑郁癥發(fā)生發(fā)展中的關(guān)鍵作用及分子機(jī)制，首次發(fā)現(xiàn) OTUD1 通過介導(dǎo) MST1/2 的 K63 連接去泛素化，激活 Hippo/YAP 信號通路，進(jìn)而引發(fā)海馬神經(jīng)元線粒體損傷、炎癥反應(yīng)和凋亡，最終促進(jìn)抑郁癥進(jìn)展。

同時驗證了 MST1/2 抑制劑和去泛素化酶抑制劑的抗抑郁效果，為抑郁癥的新藥研發(fā)提供了全新的理論依據(jù)和實驗基礎(chǔ)。

小編寄語：

XMU-MP-1原本是作為抗腫瘤藥物被開發(fā)的，但這項研究提示它可以“老藥新用”，用于治療抑郁癥。而PR-619等去泛素化酶抑制劑，也為藥物研發(fā)提供了全新的思路。當(dāng)然，這些藥物目前還處于動物實驗階段，距離臨床應(yīng)用還有很長的路要走，但這項研究提示我們，通過精準(zhǔn)干預(yù)OTUD1-MST1/2通路，修復(fù)線粒體功能，很可能成為對抗抑郁癥的一類全新“武器”。

https://doi.org/10.1016/j.bbi.2026.106846

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