日常生活中我們常發(fā)現(xiàn)，女性往往比男性對(duì)疼痛更敏感、更耐受不了，同樣的刺痛、灼痛，女性反應(yīng)更強(qiáng)烈，且痛感不會(huì)隨白天黑夜明顯波動(dòng)；而男性痛感相對(duì)遲鈍，還常常出現(xiàn)白天怕痛、夜里反而沒(méi)那么敏感的現(xiàn)象。

難道痛覺(jué)真的分男女、看時(shí)辰嗎？

2026年6月1日，加拿大多倫多大學(xué)Nader Ghasemlou教授團(tuán)隊(duì)在《Nature Communications》上發(fā)表研究《Nociceptor circadian clock genes control excitability and pain perception in mice in a sex- and timedependent manner》。

研究發(fā)現(xiàn)，背根神經(jīng)節(jié)（DRG）傷害感受器中的核心生物鐘基因Bmal1，以性別與時(shí)間依賴(lài)的方式調(diào)控神經(jīng)元興奮性。雄性小鼠在夜間，傷害感受器興奮性降低、熱痛敏感度下降；雌性小鼠則全天穩(wěn)定。這一過(guò)程由氯離子通道ClC-2介導(dǎo)，為性別差異化、擇時(shí)鎮(zhèn)痛提供了全新靶點(diǎn)。

晝夜時(shí)鐘基因在傷害感受器中存在性別差異

研究團(tuán)隊(duì)從小鼠的背根神經(jīng)節(jié)（DRG）中提取組織，通過(guò)RT-qPCR和24小時(shí)節(jié)律擬合分析，檢測(cè)核心時(shí)鐘基因的表達(dá)模式。

結(jié)果顯示，Bmal1、Nr1d1、Per2在雌雄小鼠中均呈晝夜節(jié)律表達(dá)，但Nr1d2僅雌性有節(jié)律、Per1整體水平雌性更高。

因此，痛覺(jué)神經(jīng)元的生物鐘基因表達(dá)存在顯著性別差異。

為什么半夜受傷似乎沒(méi)那么疼？

團(tuán)隊(duì)用全細(xì)胞電生理記錄和光遺傳學(xué)刺激評(píng)估神經(jīng)元興奮性和行為痛閾。

結(jié)果顯示，雄性小鼠夜間（ZT14）神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢话l(fā)放減少、光刺激撤爪延遲，熱痛更不敏感；雌性晝夜無(wú)明顯變化。敲除傷害感受器的Bmal1后，雄性神經(jīng)元興奮性顯著降低，夜間熱痛差異消失，雌性不受影響。

因此，雄性傷害感受器的Bmal1在夜間降低神經(jīng)元興奮性，使熱痛敏感度下降；雌性無(wú)此晝夜調(diào)節(jié)。

Bmal1是通過(guò)什么具體分子機(jī)制實(shí)現(xiàn)“夜間降噪”的？

研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)RNA測(cè)序、免疫熒光和電壓鉗技術(shù)，鎖定了關(guān)鍵效應(yīng)分子——氯離子通道ClC-2。

結(jié)果顯示，雄性小鼠夜間 DRG 中ClC?2表達(dá)與氯電流顯著升高，降低神經(jīng)元興奮性；雌性 ClC?2 無(wú)晝夜波動(dòng)。阻斷 ClC?2 可恢復(fù)雄性夜間熱痛敏感度；敲除 Bmal1 則 ClC?2 節(jié)律消失。

因此，Bmal1通過(guò)上調(diào)ClC-2氯離子通道，介導(dǎo)雄性小鼠夜間的熱痛不敏感效應(yīng)。

冷痛和機(jī)械痛，也遵循同樣的“男女-時(shí)辰”規(guī)律嗎？

團(tuán)隊(duì)通過(guò)丙酮冷刺激（蒸發(fā)致冷）和Von Frey機(jī)械痛測(cè)試（細(xì)絲觸壓）分別檢測(cè)痛覺(jué)模態(tài)。

結(jié)果顯示，雌雄小鼠冷與機(jī)械痛均有晝夜變化，但敲除 Bmal1 不改變這兩種痛覺(jué)節(jié)律。

說(shuō)明熱痛的性別與時(shí)辰差異由傷害感受器自主時(shí)鐘控制，而冷、機(jī)械痛則受其他外周 / 中樞因素調(diào)控。

一張圖看懂：為什么雄性晚上更耐痛？

雄鼠

白天

Bmal1活性低 → ClC-2通道關(guān)閉 → 痛覺(jué)神經(jīng)元正常興奮 → 熱痛敏感

夜間

Bmal1活性高 → ClC-2通道打開(kāi) → 痛覺(jué)神經(jīng)元被抑制 → 熱痛不敏感

雌鼠

全天

Bmal1不調(diào)控ClC-2 → 痛覺(jué)神經(jīng)元無(wú)晝夜差異 → 熱痛敏感度穩(wěn)定

本研究首次證實(shí)，小鼠外周痛覺(jué)感受器的生物鐘基因Bmal1以性別特異方式調(diào)控痛覺(jué)，明確了痛覺(jué)的性別與時(shí)辰差異的外周分子機(jī)制，為精準(zhǔn)鎮(zhèn)痛提供新依據(jù)。

小編寄語(yǔ)：

該研究為臨床疼痛管理開(kāi)辟了全新的時(shí)間生物學(xué)與性別差異化治療思路，突破傳統(tǒng) “一刀切” 鎮(zhèn)痛模式。針對(duì)男性患者可在夜間靶向ClC?2通道提升鎮(zhèn)痛效果，女性則無(wú)需依賴(lài)此時(shí)序調(diào)控。

這一成果將推動(dòng)疼痛治療從標(biāo)準(zhǔn)化向個(gè)體化、精準(zhǔn)化、時(shí)序化轉(zhuǎn)型，為術(shù)后痛、神經(jīng)病理性疼痛、炎癥痛等提供全新靶點(diǎn)與策略，提升臨床鎮(zhèn)痛的有效性與安全性。

https://doi.org/10.1038/s41467-026-73772-z

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