2026年6月3日，中南大學(xué)第二湘雅醫(yī)院國(guó)家代謝性疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心彭偉軍團(tuán)隊(duì)、中南大學(xué)湘雅醫(yī)院臨床藥理研究所劉昭前團(tuán)隊(duì)、毛小元團(tuán)隊(duì)，以及中南大學(xué)湘雅藥學(xué)院Kun Zhu等，在Signal Transduction and Targeted Therapy（中科院醫(yī)學(xué)1區(qū) Top，2024 Journal Impact Factor = 52.7）在線發(fā)表題為 “Multi-omics and artificial intelligence for precision drug discovery and potential clinical applications” 的綜述論文。該文于2025年5月7日投稿，2025年10月8日修回，2026年1月27日接收，2026年6月3日在線發(fā)表。

該綜述聚焦當(dāng)前生物醫(yī)藥領(lǐng)域最受關(guān)注的交叉方向——多組學(xué)與人工智能驅(qū)動(dòng)的精準(zhǔn)藥物發(fā)現(xiàn)。文章系統(tǒng)梳理了基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)、微生物組學(xué)等多組學(xué)數(shù)據(jù)如何參與藥物靶點(diǎn)識(shí)別、藥物再定位和新化合物發(fā)現(xiàn)，同時(shí)總結(jié)了人工智能在虛擬篩選、從頭分子設(shè)計(jì)、藥代動(dòng)力學(xué)建模、藥物相互作用預(yù)測(cè)、安全性評(píng)價(jià)以及臨床試驗(yàn)優(yōu)化中的關(guān)鍵作用。

作者指出，傳統(tǒng)藥物研發(fā)長(zhǎng)期面臨高失敗率、高成本和轉(zhuǎn)化效率不足等問(wèn)題，而“多組學(xué) + AI”的融合正在推動(dòng)藥物研發(fā)從單一靶點(diǎn)模式走向網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、從線性開(kāi)發(fā)流程走向計(jì)算預(yù)測(cè)與實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證并行迭代、從人群平均治療走向患者特異性數(shù)字孿生模擬。文章還結(jié)合腫瘤、神經(jīng)退行性疾病、心血管疾病和罕見(jiàn)病等案例，展示了該技術(shù)體系在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和轉(zhuǎn)化藥物研發(fā)中的應(yīng)用前景。

這篇綜述的價(jià)值在于，它并不是單純討論“AI 能不能做藥物研發(fā)”，而是從藥物研發(fā)全流程出發(fā)，回答了一個(gè)更關(guān)鍵的問(wèn)題：AI 如何與多組學(xué)數(shù)據(jù)結(jié)合，真正嵌入靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)、候選分子篩選、ADMET 預(yù)測(cè)、藥物安全性評(píng)價(jià)和臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)等核心環(huán)節(jié)。 對(duì)于從事生物醫(yī)藥、藥理學(xué)、代謝疾病、腫瘤轉(zhuǎn)化研究、藥物研發(fā)和醫(yī)學(xué)人工智能方向的科研人員而言，這篇文章提供了一張較為完整的技術(shù)路線圖。

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【摘 要】

多組學(xué)技術(shù)與人工智能（AI）的融合，正在成為現(xiàn)代精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)中的重要推動(dòng)力量，尤其深刻影響藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域。多組學(xué)方法，包括全基因組關(guān)聯(lián)研究、轉(zhuǎn)錄組譜分析、蛋白質(zhì)相互作用圖譜和代謝組測(cè)序，能夠以前所未有的深度揭示疾病發(fā)生發(fā)展的分子動(dòng)態(tài)過(guò)程?；谏疃葘W(xué)習(xí)架構(gòu)的先進(jìn) AI 方法，則在解析復(fù)雜生物數(shù)據(jù)、識(shí)別潛在模式以及構(gòu)建高保真預(yù)測(cè)模型方面展現(xiàn)出突出能力。

多組學(xué)與 AI 的聯(lián)合應(yīng)用具有重要潛力：一方面可以加速藥物靶點(diǎn)識(shí)別，另一方面有助于優(yōu)化先導(dǎo)化合物篩選流程，并提升臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的精準(zhǔn)度。不過(guò)，該領(lǐng)域仍然面臨多方面挑戰(zhàn)，例如不同組學(xué)數(shù)據(jù)流之間的協(xié)調(diào)整合、研究結(jié)果的可重復(fù)性，以及算法偏倚的控制。

本文系統(tǒng)分析了多組學(xué)在藥物開(kāi)發(fā)全流程中的應(yīng)用，包括靶點(diǎn)解析、藥物再定位和從頭化合物發(fā)現(xiàn)。同時(shí)，文章也探討了 AI 在藥物發(fā)現(xiàn)中的關(guān)鍵作用，重點(diǎn)涉及虛擬篩選、藥代動(dòng)力學(xué)建模和安全性評(píng)估框架。多組學(xué)與 AI 的融合為假設(shè)生成和數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)型發(fā)現(xiàn)提供了獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，也為治療創(chuàng)新打開(kāi)了新的路徑。通過(guò)梳理腫瘤、神經(jīng)退行性疾病和心血管疾病中的代表性案例，并結(jié)合相關(guān)技術(shù)基礎(chǔ)設(shè)施，本文展望了未來(lái)藥物開(kāi)發(fā)的新方向。這些技術(shù)的匯聚不僅有助于更全面地理解分子機(jī)制，也有望支持更精準(zhǔn)的治療干預(yù)，標(biāo)志著從實(shí)驗(yàn)臺(tái)到臨床轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)進(jìn)入新的發(fā)展階段。

01

研究背景及科學(xué)問(wèn)題

當(dāng)代藥物研發(fā)仍然是一項(xiàng)高度高風(fēng)險(xiǎn)的事業(yè)。臨床試驗(yàn)階段的失敗率已經(jīng)超過(guò) 90%，而每一種最終獲得上市批準(zhǔn)的治療藥物，平均總投入可達(dá) 26 億美元。這些數(shù)字不僅反映了人力、材料和監(jiān)管成本的上升，也暴露出現(xiàn)有疾病研究模式中的深層局限。傳統(tǒng)的“一個(gè)藥物—一個(gè)靶點(diǎn)”模式曾在感染性疾病和高血壓等疾病治療中取得成功，但面對(duì)腫瘤、自身免疫性疾病和神經(jīng)退行性疾病等復(fù)雜疾病時(shí)，往往難以解釋基因組、表觀基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組和代謝組之間的復(fù)雜互作。

以惡性腫瘤為例，單個(gè)致癌驅(qū)動(dòng)突變可能會(huì)重塑信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，改變轉(zhuǎn)錄景觀，并重新編程腫瘤微環(huán)境中的代謝流。這類變化并不能通過(guò)單一分子抑制輕易糾正。類似的多組學(xué)失衡也存在于自身免疫性疾病和神經(jīng)退行性疾病中，例如蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊、慢性炎癥和代謝功能障礙可能互相促進(jìn)，形成持續(xù)性的病理反饋環(huán)路。

藥物轉(zhuǎn)化研究還受到臨床前模型不足的限制。傳統(tǒng)的永生化細(xì)胞系通常在剛性的二維培養(yǎng)基質(zhì)上生長(zhǎng)，難以模擬人體疾病中的三維組織結(jié)構(gòu)、細(xì)胞外基質(zhì)變化和免疫微環(huán)境。基因工程小鼠模型雖然有助于機(jī)制研究，但往往不能充分反映人類疾病易感性的多基因背景和環(huán)境異質(zhì)性。即使是微生理系統(tǒng)和患者來(lái)源類器官等先進(jìn)模型，也仍然難以完整模擬系統(tǒng)性內(nèi)分泌調(diào)控或人類腫瘤長(zhǎng)期克隆演化的特征。因此，許多在簡(jiǎn)化模型中表現(xiàn)良好的候選藥物，在臨床試驗(yàn)中并不能取得預(yù)期效果，從而造成昂貴的轉(zhuǎn)化瓶頸，延緩患者獲得關(guān)鍵治療的時(shí)間。

為突破這一困境，藥物研發(fā)領(lǐng)域正在更多采用整合性研究策略，即將高分辨率多組學(xué)數(shù)據(jù)與機(jī)器學(xué)習(xí)（ML）驅(qū)動(dòng)的因果網(wǎng)絡(luò)擾動(dòng)推斷結(jié)合起來(lái)。如果這些框架能夠在更貼近人體狀態(tài)的動(dòng)態(tài)模型中反復(fù)驗(yàn)證，例如縱向類器官生物樣本庫(kù)、免疫人源化小鼠系統(tǒng)和體內(nèi)數(shù)字孿生模型，就有望幫助研究者解析復(fù)雜疾病病因，并加速機(jī)制發(fā)現(xiàn)向臨床可操作干預(yù)策略的轉(zhuǎn)化。

多組學(xué)分析平臺(tái)的興起，為理解生物復(fù)雜性提供了前所未有的系統(tǒng)層面視角?；蚪M學(xué)、表觀基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)被整合為統(tǒng)一的多維數(shù)據(jù)集，可以全面捕捉單個(gè)生物樣本中的分子狀態(tài)。在云計(jì)算規(guī)模的計(jì)算框架和 AI 驅(qū)動(dòng)的數(shù)據(jù)協(xié)調(diào)技術(shù)支持下，這類整合流程能夠打破過(guò)去由單一技術(shù)路線造成的數(shù)據(jù)碎片化，使研究者從單核苷酸變異一路追蹤到整體表型變化。

在這一范式下，空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)成為重要技術(shù)代表。例如，MERFISH、10x Genomics Visium 以及新興原位測(cè)序技術(shù)，可以在完整組織結(jié)構(gòu)內(nèi)，以亞細(xì)胞分辨率描繪基因表達(dá)梯度和細(xì)胞微環(huán)境。通過(guò)保留空間坐標(biāo)，這些技術(shù)能夠揭示配體—受體信號(hào)網(wǎng)絡(luò)、代謝分區(qū)和生物力學(xué)作用如何共同塑造腫瘤—免疫互作。MERFISH 可以在單個(gè) CD8+ T 細(xì)胞中同時(shí)定量數(shù)百種免疫檢查點(diǎn)轉(zhuǎn)錄本，并測(cè)量其與 PD-L1+ 巨噬細(xì)胞之間的空間距離，從而識(shí)別與免疫檢查點(diǎn)阻斷治療耐受相關(guān)的免疫排斥微解剖結(jié)構(gòu)。Visium 則可以將表達(dá)譜疊加到蘇木精—伊紅染色的組織形態(tài)特征上，使機(jī)器學(xué)習(xí)能夠整合形態(tài)學(xué)和轉(zhuǎn)錄組信息，尋找具有空間分辨率的臨床分層生物標(biāo)志物。

與此同時(shí)，單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)，包括單細(xì)胞 RNA 測(cè)序（scRNA-seq）、單細(xì)胞染色質(zhì)可及性測(cè)序（scATAC-seq）及其多模態(tài)衍生技術(shù)，為研究腫瘤和炎癥中的克隆層級(jí)、轉(zhuǎn)錄動(dòng)態(tài)和表觀遺傳可塑性提供了核苷酸級(jí)別的信息。scRNA-seq 可以在數(shù)千個(gè)單細(xì)胞中捕獲全長(zhǎng)或 3′ 端標(biāo)記 mRNA，描繪致癌軌跡、干細(xì)胞樣程序和應(yīng)激適應(yīng)模塊，并通過(guò)惡性細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞和免疫細(xì)胞之間的配體—受體互作分析細(xì)胞間通訊。scATAC-seq 則能夠繪制全基因組染色質(zhì)可及性圖譜，揭示譜系特異性增強(qiáng)子活性、轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合動(dòng)態(tài)以及影響治療敏感性的調(diào)控可塑性。

高通量蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)，包括質(zhì)譜和親和力陣列，可以識(shí)別疾病相關(guān)的翻譯后修飾，例如磷酸化和泛素化，以及異常信號(hào)通路。代謝組通量分析則能夠定量生化通路中的動(dòng)態(tài)擾動(dòng)。當(dāng)這些多維數(shù)據(jù)與人工智能結(jié)合時(shí)，深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（DNN）可用于模式識(shí)別，圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（GNN）可用于生物網(wǎng)絡(luò)推斷，Transformer 可用于多模態(tài)數(shù)據(jù)融合，從而幫助研究者解析病理機(jī)制，并發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)還原論方法難以識(shí)別的可治療脆弱點(diǎn)。例如，AlphaFold 和 RoseTTAFold 等 AI 結(jié)構(gòu)生物學(xué)平臺(tái)已經(jīng)能夠?qū)崿F(xiàn)接近實(shí)驗(yàn)水平的蛋白質(zhì)折疊預(yù)測(cè)，而生成對(duì)抗網(wǎng)絡(luò)（GAN）和強(qiáng)化學(xué)習(xí)則可支持具有特定藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)特征的新化合物從頭設(shè)計(jì)。

多組學(xué)與 AI 的融合正在從三個(gè)方面重塑藥物發(fā)現(xiàn)。第一，藥物研發(fā)正在從單一靶點(diǎn)抑制轉(zhuǎn)向以疾病擾動(dòng)互作組為對(duì)象的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)模型。第二，線性、順序式的開(kāi)發(fā)流程正在被并行化、適應(yīng)性循環(huán)所替代，計(jì)算預(yù)測(cè)與實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證可以反復(fù)迭代。第三，治療策略正在從基于人群平均水平的方案，轉(zhuǎn)向結(jié)合個(gè)體多組學(xué)特征的患者特異性數(shù)字孿生模擬。盡管這一框架具有變革潛力，但仍然存在轉(zhuǎn)化障礙，包括公共數(shù)據(jù)庫(kù)中數(shù)據(jù)采集方案、分析流程和本體框架不一致，當(dāng)前多組學(xué)測(cè)量多為靜態(tài)數(shù)據(jù)、時(shí)間分辨率有限，以及高復(fù)雜度 AI 模型可解釋性不足、算法偏倚和精準(zhǔn)技術(shù)成本較高等問(wèn)題。

本文系統(tǒng)分析了多組學(xué)整合在藥物開(kāi)發(fā)流程中的作用，涵蓋靶點(diǎn)識(shí)別、藥物再利用和從頭化合物生成。文章同時(shí)闡述了 AI 在虛擬篩選、藥代動(dòng)力學(xué)（PK）建模和毒性預(yù)測(cè)中的擴(kuò)展作用，并通過(guò)腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)疾病和心血管疾?。–VD）案例展示其轉(zhuǎn)化價(jià)值。通過(guò)綜合當(dāng)前機(jī)遇與持續(xù)存在的限制，本文為下一代治療發(fā)現(xiàn)提出了戰(zhàn)略路線圖。

文獻(xiàn)檢索策略方面，作者圍繞多組學(xué)與人工智能在精準(zhǔn)藥物發(fā)現(xiàn)中的交叉領(lǐng)域開(kāi)展系統(tǒng)性文獻(xiàn)綜述。納入材料包括同行評(píng)議期刊論文、會(huì)議論文以及其他具有學(xué)術(shù)嚴(yán)謹(jǐn)性的來(lái)源。檢索覆蓋 PubMed、Web of Science 和 Scopus，并根據(jù)各綜述部分設(shè)計(jì)主題化檢索策略。作者還使用醫(yī)學(xué)主題詞（MeSH）等受控詞表擴(kuò)展檢索范圍，并通過(guò)布爾邏輯平衡召回率和特異性，以確保檢索結(jié)果與“多組學(xué)”和“藥物發(fā)現(xiàn)”等核心主題高度相關(guān)。

02

重要發(fā)現(xiàn)及亮點(diǎn)

多組學(xué)正在把藥物發(fā)現(xiàn)推向系統(tǒng)生物學(xué)層面

原文首先強(qiáng)調(diào)，多組學(xué)已經(jīng)從探索性研究工具，逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)楝F(xiàn)代藥物研發(fā)中的基礎(chǔ)范式。傳統(tǒng)單組學(xué)方法雖然有價(jià)值，但很難全面解釋基因驅(qū)動(dòng)因素、轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子、蛋白質(zhì)效應(yīng)分子和代謝中間產(chǎn)物之間的相互作用。整合基因組學(xué)、表觀基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)和微生物組學(xué)，可以幫助研究者從多個(gè)層面理解疾病狀態(tài)。

在靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)方面，多組學(xué)能夠整合全基因組變異、單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組、翻譯后修飾蛋白質(zhì)組、動(dòng)態(tài)代謝組和表觀基因組調(diào)控特征，進(jìn)而構(gòu)建疾病擾動(dòng)互作網(wǎng)絡(luò)。通過(guò)網(wǎng)絡(luò)中心性分析、藥物可成藥性評(píng)估和功能必需性分析，研究者可以識(shí)別關(guān)鍵調(diào)控節(jié)點(diǎn)，例如多效性激酶、表觀遺傳修飾因子和非編碼 RNA 樞紐。CRISPR 篩選、癌癥依賴圖譜、空間多組學(xué)和單細(xì)胞多組學(xué)等技術(shù)，則進(jìn)一步提高了靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)的分辨率和轉(zhuǎn)化相關(guān)性。

在藥物再定位方面，多組學(xué)可以系統(tǒng)分析疾病分子特征與既有藥物之間的聯(lián)系，從而發(fā)現(xiàn)“老藥新用”的潛力。通過(guò)聯(lián)合基因組、蛋白質(zhì)組和代謝組信息，研究者能夠識(shí)別隱藏的藥物—靶點(diǎn)—通路關(guān)系。例如，基于蛋白質(zhì)組和轉(zhuǎn)錄組擾動(dòng)特征的方法曾被用于篩選阿爾茨海默病候選藥物；在 COVID-19 研究中，轉(zhuǎn)錄組和蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)也幫助提示了炎癥相關(guān)治療策略。原文同時(shí)指出，多組學(xué)驅(qū)動(dòng)的藥物再利用仍面臨時(shí)間分辨率不足、臨床前模型與真實(shí)患者數(shù)據(jù)不一致等問(wèn)題。

在新化合物發(fā)現(xiàn)方面，多組學(xué)正在改變天然產(chǎn)物發(fā)現(xiàn)和合成化學(xué)設(shè)計(jì)流程。通過(guò)基因組—代謝組—蛋白質(zhì)組聯(lián)合分析，研究者可以將生物合成基因簇與次級(jí)代謝產(chǎn)物聯(lián)系起來(lái)，從而提高活性分子的發(fā)現(xiàn)效率。原文列舉了丹參活性成分、雷公藤紅素、天然產(chǎn)物衍生抗腫瘤化合物、中藥復(fù)方活性成分以及腸道菌群代謝物等案例，說(shuō)明多組學(xué)能夠幫助解析活性成分來(lái)源、作用網(wǎng)絡(luò)和潛在治療靶點(diǎn)。

圖1：多組學(xué)在藥物發(fā)現(xiàn)中的應(yīng)用。多組學(xué)數(shù)據(jù)的整合有助于靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)、生物標(biāo)志物識(shí)別、藥物再定位、化合物發(fā)現(xiàn)和臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，并進(jìn)一步促進(jìn)患者分層和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展。

人工智能正在改變藥物設(shè)計(jì)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)

在多組學(xué)數(shù)據(jù)復(fù)雜度不斷上升的背景下，AI 成為連接大數(shù)據(jù)與藥物發(fā)現(xiàn)的重要工具。原文指出，AI 可以處理高維數(shù)據(jù)、進(jìn)行降維和特征選擇，從而提升多組學(xué)數(shù)據(jù)分析效率，并在靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)、藥物設(shè)計(jì)和臨床試驗(yàn)優(yōu)化中發(fā)揮核心作用。

在藥物設(shè)計(jì)階段，機(jī)器學(xué)習(xí)模型如隨機(jī)森林（RF）和梯度提升分類器，可以用于預(yù)測(cè)分子活性和毒性。深度學(xué)習(xí)與分子對(duì)接結(jié)合的虛擬篩選策略，則可以以遠(yuǎn)低于傳統(tǒng)方法的成本篩選大規(guī)模化合物庫(kù)。面向抗菌藥物發(fā)現(xiàn)的定向消息傳遞神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（D-MPNN）也被用于篩選針對(duì)大腸桿菌和鮑曼不動(dòng)桿菌的新型抗生素候選物。

AI 還推動(dòng)從頭藥物設(shè)計(jì)。例如，生成式張量強(qiáng)化學(xué)習(xí)（GENTRL）能夠生成兼顧可合成性、新穎性和生物活性的候選小分子。原文提到，GENTRL 曾在 21 天內(nèi)識(shí)別出作用于盤狀結(jié)構(gòu)域受體 1（DDR1）的潛在抑制劑。圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（GNN）、循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（RNN）、生成對(duì)抗網(wǎng)絡(luò)（GAN）和強(qiáng)化學(xué)習(xí)等方法，也正在用于分子結(jié)構(gòu)生成、藥效預(yù)測(cè)、結(jié)構(gòu)優(yōu)化和藥物制劑策略設(shè)計(jì)。

不過(guò)，原文也提醒，AI 驅(qū)動(dòng)藥物發(fā)現(xiàn)仍面臨數(shù)據(jù)質(zhì)量不均、測(cè)量誤差、缺失值、批次效應(yīng)和模型“黑箱”問(wèn)題。在藥物研發(fā)場(chǎng)景中，理解模型為什么做出某種預(yù)測(cè)，對(duì)于解釋藥物作用機(jī)制（MoA）和安全性風(fēng)險(xiǎn)至關(guān)重要。當(dāng)前的生成模型還存在化學(xué)新穎性有限、結(jié)構(gòu)與訓(xùn)練集重復(fù)、合成可行性不足以及生物活性驗(yàn)證不充分等問(wèn)題。

圖2：人工智能用于藥物設(shè)計(jì)。人工智能可以在多個(gè)階段輔助藥物設(shè)計(jì)，包括靶點(diǎn)識(shí)別、先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)、藥物性質(zhì)評(píng)估、化合物合成與優(yōu)化以及臨床開(kāi)發(fā)。DL，深度學(xué)習(xí)；GNN，圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)；NLP，自然語(yǔ)言處理；GAN，生成對(duì)抗網(wǎng)絡(luò)。

AI 可輔助預(yù)測(cè)藥物相互作用

藥物—藥物相互作用（DDI）預(yù)測(cè)對(duì)于保障患者用藥安全具有重要意義，尤其是在多藥聯(lián)用越來(lái)越普遍的臨床背景下。原文指出，DDI 本質(zhì)上受到藥代動(dòng)力學(xué)（PK）和藥效學(xué)（PD）因素共同影響。AI 可用于預(yù)測(cè)藥物吸收動(dòng)力學(xué)、代謝穩(wěn)定性和清除途徑，也可結(jié)合高分辨率質(zhì)譜識(shí)別代謝路徑和反應(yīng)性中間體，用于毒理風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

在個(gè)體化治療中，AI 可以整合患者基因型變異、肝腎功能等參數(shù)，支持劑量個(gè)體化和 DDI 早期預(yù)警。在藥效學(xué)層面，監(jiān)督學(xué)習(xí)模型可以量化藥物—靶點(diǎn)結(jié)合親和力，并預(yù)測(cè)協(xié)同或拮抗藥理效應(yīng)。AI 還可以利用電子健康記錄（EHR）進(jìn)行聚類分析，將患者劃分為不同藥物反應(yīng)亞群，并預(yù)測(cè)不良事件易感性。

原文進(jìn)一步指出，AI 已經(jīng)突破了傳統(tǒng)定量構(gòu)效關(guān)系（QSAR）模型的線性限制。邏輯回歸、隨機(jī)森林、支持向量機(jī)（SVM）和圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等方法，已經(jīng)被廣泛用于處理大規(guī)模 DDI 數(shù)據(jù)，并識(shí)別影響藥物相互作用的關(guān)鍵特征?；诜肿訄D表示的深度學(xué)習(xí)方法，可以不只關(guān)注完整分子結(jié)構(gòu)，而是進(jìn)一步捕捉亞結(jié)構(gòu)之間的相互作用，從而提高預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性。

圖3：人工智能用于預(yù)測(cè)藥物—藥物相互作用。人工智能可以從藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)兩個(gè)角度輔助預(yù)測(cè)藥物—藥物相互作用。AI，人工智能；ADME，吸收、分布、代謝和排泄。

AI 正在拓展藥物安全性預(yù)測(cè)場(chǎng)景

藥物安全性評(píng)價(jià)貫穿臨床前、臨床試驗(yàn)和上市后監(jiān)測(cè)全過(guò)程。原文指出，AI 在毒性預(yù)測(cè)、藥物不良反應(yīng)識(shí)別、分子結(jié)構(gòu)優(yōu)化和降低臨床試驗(yàn)失敗風(fēng)險(xiǎn)方面具有重要價(jià)值。心臟毒性和肝毒性是藥物開(kāi)發(fā)中重點(diǎn)關(guān)注的安全性問(wèn)題，早期預(yù)測(cè)這些毒性可以顯著降低候選化合物失敗風(fēng)險(xiǎn)。

AI 模型可以利用 DrugBank、medDRA 等公共數(shù)據(jù)庫(kù)中的藥物屬性數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)心臟毒性。一些模型在驗(yàn)證數(shù)據(jù)和未知數(shù)據(jù)中均表現(xiàn)出一定區(qū)分能力，可用于識(shí)別安全藥物和潛在高風(fēng)險(xiǎn)藥物。AI 方法也被用于預(yù)測(cè)藥物性肝損傷，并結(jié)合基因表達(dá)、分子結(jié)構(gòu)和臨床不良反應(yīng)數(shù)據(jù)進(jìn)行綜合判斷。

在上市后階段，AI 可以整合 FDA 不良事件報(bào)告系統(tǒng)（FAERS）、VigiBase、電子健康記錄、社交媒體、患者論壇、科學(xué)文獻(xiàn)和保險(xiǎn)理賠數(shù)據(jù)，識(shí)別時(shí)間模式、合并用藥相關(guān)不良反應(yīng)以及高風(fēng)險(xiǎn)人群。原文同時(shí)指出，AI 藥物安全性預(yù)測(cè)仍然受到模型可解釋性、數(shù)據(jù)質(zhì)量和跨物種預(yù)測(cè)可靠性的限制。

圖4：人工智能用于藥物安全性預(yù)測(cè)。人工智能可以在臨床前、臨床和上市后階段輔助藥物安全性預(yù)測(cè)。AI，人工智能；FAERS，F(xiàn)DA 不良事件報(bào)告系統(tǒng)；EHRs，電子健康記錄；ADRs，藥物不良反應(yīng)。

多組學(xué)與 AI 融合已進(jìn)入多疾病藥物開(kāi)發(fā)案例

原文將多組學(xué)與 AI 融合的藥物開(kāi)發(fā)應(yīng)用，集中展示在神經(jīng)系統(tǒng)疾病、腫瘤、心血管疾病和罕見(jiàn)病等方向。對(duì)于神經(jīng)系統(tǒng)疾病，藥物再定位具有縮短研發(fā)周期和降低成本的優(yōu)勢(shì)。AI 結(jié)合組學(xué)數(shù)據(jù)可以用于預(yù)測(cè)疾病風(fēng)險(xiǎn)因素，并幫助識(shí)別潛在藥物靶點(diǎn)。例如，基于血漿蛋白水平的機(jī)器學(xué)習(xí)模型可評(píng)估不同器官衰老速度，并與心力衰竭或阿爾茨海默病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。

在腫瘤領(lǐng)域，多組學(xué)與 AI 可以整合基因突變、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組、代謝組、腫瘤微環(huán)境和藥物敏感性信息，支持靶點(diǎn)識(shí)別、生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)和藥物再定位。原文提到的策略包括針對(duì) EGFR、LSD1、STK33、PI5P4K-β、CXCR4 等靶點(diǎn)的新型化合物開(kāi)發(fā)，以及在肝癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌等疾病中的應(yīng)用探索。

在心血管疾病方面，多組學(xué)和 AI 可用于動(dòng)脈粥樣硬化、冠狀動(dòng)脈疾病和心律失常等復(fù)雜疾病的分子分型和風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)。通過(guò)整合蛋白組、代謝組、遺傳變異和臨床指標(biāo)，研究者可以識(shí)別新的治療靶點(diǎn)和疾病亞型。對(duì)于罕見(jiàn)病，多組學(xué)與 AI 的結(jié)合有望在樣本量有限的情況下，提高致病機(jī)制解析和候選治療策略篩選效率。

圖5：多組學(xué)與人工智能融合用于藥物開(kāi)發(fā)的案例。多組學(xué)數(shù)據(jù)與人工智能的整合，使靶點(diǎn)識(shí)別、生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)和藥物再定位形成綜合策略。這些方法已被應(yīng)用于多種疾病類別，包括神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心血管疾病、癌癥以及部分罕見(jiàn)病。

多組學(xué)與 AI 可支持精準(zhǔn)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)

臨床試驗(yàn)是評(píng)價(jià)候選藥物安全性和有效性的核心環(huán)節(jié)，通常需要 6–7 年，并伴隨高昂成本。盡管投入巨大，只有約 10% 的研究性分子實(shí)體最終獲得監(jiān)管批準(zhǔn)。原文指出，試驗(yàn)失敗的常見(jiàn)原因包括患者選擇不當(dāng)、基礎(chǔ)設(shè)施不足和研究中心表現(xiàn)不佳。

AI 可以利用大規(guī)模數(shù)字健康數(shù)據(jù)改善臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。機(jī)器學(xué)習(xí)算法可以挖掘歷史試驗(yàn)數(shù)據(jù)，幫助識(shí)別合適受試者；深度學(xué)習(xí)方法還可以根據(jù)預(yù)測(cè)入組表現(xiàn)對(duì)研究者或研究中心進(jìn)行排序，從而優(yōu)化中心選擇和運(yùn)營(yíng)效率。由于患者入組接近占據(jù)臨床試驗(yàn)總時(shí)長(zhǎng)的三分之一，優(yōu)化這一階段十分關(guān)鍵。

多組學(xué)數(shù)據(jù)可以為患者提供更細(xì)致的分子畫像，支持精準(zhǔn)分層和入組篩選。AI 算法則能夠分析復(fù)雜多組學(xué)數(shù)據(jù)，識(shí)別生物標(biāo)志物并預(yù)測(cè)患者反應(yīng)，幫助選擇更適合進(jìn)入試驗(yàn)的人群。AI 驅(qū)動(dòng)模型還可以將多組學(xué)數(shù)據(jù)與臨床信息整合起來(lái)，設(shè)計(jì)更適合特定患者群體的個(gè)體化治療方案。此外，AI 也可用于適應(yīng)性臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，根據(jù)中期結(jié)果動(dòng)態(tài)調(diào)整方案，從而提高資源利用效率和成功概率。

圖6：多組學(xué)與人工智能的整合促進(jìn)精準(zhǔn)藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。多組學(xué)和人工智能的整合可以在試驗(yàn)設(shè)計(jì)、啟動(dòng)、執(zhí)行和結(jié)題階段促進(jìn)臨床試驗(yàn)開(kāi)展。

從靶點(diǎn)到臨床：多組學(xué)與 AI 正在構(gòu)建新型藥物發(fā)現(xiàn)閉環(huán)

原文最后將多組學(xué)與 AI 的融合概括為一個(gè)貫穿藥物發(fā)現(xiàn)全流程的閉環(huán)體系。該體系包括多組學(xué)數(shù)據(jù)采集、AI 模型訓(xùn)練、靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)、虛擬篩選、分子生成、ADMET 預(yù)測(cè)、臨床前驗(yàn)證、患者分層和臨床試驗(yàn)優(yōu)化。通過(guò)貝葉斯網(wǎng)絡(luò)、圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、變分自編碼器、循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、強(qiáng)化學(xué)習(xí)和其他 AI 方法，研究者可以更系統(tǒng)地從復(fù)雜生物數(shù)據(jù)中提出可驗(yàn)證假設(shè)。

這一框架的意義在于，藥物發(fā)現(xiàn)正在從以經(jīng)驗(yàn)和試錯(cuò)為主的過(guò)程，逐漸轉(zhuǎn)向更可預(yù)測(cè)、更工程化的科學(xué)流程。不過(guò)，原文也指出，真正實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化仍然需要解決數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化、模型可解釋性、跨機(jī)構(gòu)數(shù)據(jù)共享、隱私保護(hù)、算法公平性和臨床驗(yàn)證不足等問(wèn)題。

圖7：多組學(xué)與人工智能的整合促進(jìn)藥物發(fā)現(xiàn)。SVM，支持向量機(jī)；GNN，圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)；RNN，循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)；VAE，變分自編碼器；ADMET，吸收、分布、代謝、排泄和毒性。

▼從前沿趨勢(shì)走向真實(shí)應(yīng)用

可以看到，AI 與多組學(xué)的結(jié)合，已經(jīng)不再只是停留在概念層面的技術(shù)想象，而是正在逐步嵌入藥物研發(fā)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)：從靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)、虛擬篩選、分子設(shè)計(jì)，到 ADMET 預(yù)測(cè)、臨床前評(píng)價(jià)和臨床試驗(yàn)優(yōu)化，藥物研發(fā)正在形成一個(gè)更加數(shù)據(jù)化、智能化和可迭代的新流程。

但也正因?yàn)槿绱?，真正理?AI 藥物研發(fā)，不能只停留在閱讀論文和了解概念上。對(duì)于科研人員、醫(yī)藥企業(yè)研發(fā)人員、CRO/CDMO 從業(yè)者以及關(guān)注生物醫(yī)藥創(chuàng)新的專業(yè)人士而言，更重要的是掌握數(shù)據(jù)如何整理、模型如何選擇、工具如何使用，以及 AI 如何真正嵌入藥物研發(fā)的具體場(chǎng)景。

圍繞這一需求，中國(guó)科學(xué)院人才交流開(kāi)發(fā)中心擬舉辦“人工智能賦能藥物研發(fā)全流程應(yīng)用與工具實(shí)操”高級(jí)研修班，課程內(nèi)容覆蓋 AI 賦能藥物研發(fā)底層邏輯、藥物研發(fā)數(shù)據(jù)與主流數(shù)據(jù)庫(kù)、靶向藥物設(shè)計(jì)與虛擬篩選、分子設(shè)計(jì)與結(jié)構(gòu)優(yōu)化、ADMET 性質(zhì)預(yù)測(cè)、臨床前研究、臨床試驗(yàn)智能化決策以及藥物研發(fā)智能體構(gòu)建等模塊，較好地對(duì)應(yīng)了本文所討論的 AI 藥物研發(fā)全流程趨勢(shì)。

如果說(shuō)這篇綜述幫助我們看清了 AI 與多組學(xué)正在如何重塑藥物發(fā)現(xiàn)，那么系統(tǒng)性的課程學(xué)習(xí)與工具實(shí)操，則有助于我們進(jìn)一步把這些前沿理念轉(zhuǎn)化為可理解、可操作、可落地的科研能力。對(duì)于希望進(jìn)入 AI 藥物研發(fā)領(lǐng)域，或希望將 AI 工具應(yīng)用到現(xiàn)有課題和研發(fā)流程中的讀者而言，這類面向?qū)嶋H場(chǎng)景的學(xué)習(xí)，或許正是從“看懂趨勢(shì)”走向“參與趨勢(shì)”的關(guān)鍵一步。

根據(jù)課程資料，費(fèi)用標(biāo)準(zhǔn)為:線下現(xiàn)場(chǎng)參訓(xùn)3680元/人(包含培訓(xùn)、資料、證書等費(fèi)用)，線上直播培訓(xùn)6900元/單位(包含三人名額的直播碼、三張結(jié)業(yè)證書)。學(xué)習(xí)期滿符合條件者，可獲得中國(guó)科學(xué)院人才交流開(kāi)發(fā)中心頒發(fā)的培訓(xùn)證書，掃描下方二維碼即可報(bào)名，會(huì)務(wù)老師將第一時(shí)間與您聯(lián)系。

【貢獻(xiàn)】★★★★★

過(guò)去十年，人工智能與多組學(xué)技術(shù)發(fā)生了深度融合，并正在從根本上重塑藥物發(fā)現(xiàn)與開(kāi)發(fā)模式。這一變化標(biāo)志著藥物研發(fā)正在從還原論式的單一生物標(biāo)志物研究，轉(zhuǎn)向系統(tǒng)層面的整體性研究。當(dāng)前策略已經(jīng)開(kāi)始整合時(shí)空多組學(xué)分層信息，包括單核染色質(zhì)可及性分析、亞細(xì)胞空間蛋白質(zhì)組學(xué)、動(dòng)態(tài)通量代謝組學(xué)和縱向表觀基因組圖譜等前沿技術(shù)。

這一范式轉(zhuǎn)變主要由兩類進(jìn)展共同推動(dòng)。第一是復(fù)雜深度學(xué)習(xí)架構(gòu)的發(fā)展，包括圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和 Transformer 模型。第二是異構(gòu)計(jì)算基礎(chǔ)設(shè)施的增強(qiáng)。這些技術(shù)共同支持了多模態(tài)數(shù)據(jù)的超大規(guī)模處理，并推動(dòng)藥物研發(fā)發(fā)生三個(gè)基礎(chǔ)性轉(zhuǎn)變：從單靶點(diǎn)藥理學(xué)轉(zhuǎn)向以網(wǎng)絡(luò)為中心的多靶點(diǎn)藥理學(xué)；從線性開(kāi)發(fā)流程轉(zhuǎn)向計(jì)算預(yù)測(cè)與實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證并行迭代的流程；從基于人群平均水平的治療方案轉(zhuǎn)向由患者特異性數(shù)字孿生指導(dǎo)的個(gè)體化干預(yù)。

多組學(xué)與 AI 的協(xié)同整合，可以通過(guò)貝葉斯網(wǎng)絡(luò)推斷增強(qiáng)因果靶點(diǎn)識(shí)別，通過(guò)三維條件化變分自編碼器促進(jìn)從頭生成式分子設(shè)計(jì)，并利用強(qiáng)化學(xué)習(xí)框架優(yōu)化適應(yīng)性臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。因此，藥物發(fā)現(xiàn)正在從主要依賴經(jīng)驗(yàn)和試錯(cuò)的活動(dòng)，轉(zhuǎn)變?yōu)楦哳A(yù)測(cè)性和工程化特征的科學(xué)過(guò)程。

不過(guò)，要真正實(shí)現(xiàn)這些技術(shù)的臨床轉(zhuǎn)化，仍然存在重要挑戰(zhàn)。首先是技術(shù)與數(shù)據(jù)層面的障礙。不同多組學(xué)平臺(tái)之間的數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化不一致，會(huì)產(chǎn)生整合偽影，影響統(tǒng)一生物學(xué)模型的建立。許多深度學(xué)習(xí)和深度強(qiáng)化學(xué)習(xí)模型具有明顯“黑箱”屬性，可解釋性不足，這會(huì)阻礙監(jiān)管接受和臨床應(yīng)用。更關(guān)鍵的是，體內(nèi)數(shù)字預(yù)測(cè)與真實(shí)臨床結(jié)局之間仍然存在明顯轉(zhuǎn)化差距。

其次是倫理與公平性問(wèn)題。如何在最大化數(shù)據(jù)研究?jī)r(jià)值與嚴(yán)格保護(hù)隱私之間取得平衡，是持續(xù)存在的挑戰(zhàn)。更值得關(guān)注的是算法公平問(wèn)題。如果訓(xùn)練數(shù)據(jù)存在祖源偏倚，多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的誤校準(zhǔn)可能被放大，從而加劇現(xiàn)有醫(yī)療不平等，而不是緩解不平等。因此，解決這些問(wèn)題不是可選項(xiàng)，而是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)可信發(fā)展的必要前提。

為應(yīng)對(duì)這些復(fù)雜問(wèn)題，原文提出需要協(xié)調(diào)推進(jìn)多路徑創(chuàng)新。在技術(shù)層面，應(yīng)發(fā)展隱私保護(hù)型聯(lián)邦學(xué)習(xí)生態(tài)系統(tǒng)，以支持多機(jī)構(gòu)安全協(xié)作建模，并符合相關(guān)隱私法規(guī)要求。同時(shí)，需要有意識(shí)地部署可解釋 AI 技術(shù)，例如反事實(shí)推理和概念激活向量，以增強(qiáng)模型輸出的透明度和可信度。為彌合轉(zhuǎn)化差距，還需要引入更貼近人類生理狀態(tài)的驗(yàn)證系統(tǒng)，尤其是基于類器官的微生理平臺(tái)，使計(jì)算預(yù)測(cè)能夠建立在人類病理生理學(xué)基礎(chǔ)之上。

在治理和公平層面，應(yīng)將“公平性內(nèi)嵌設(shè)計(jì)”制度化，確保隊(duì)列多樣性，并在研發(fā)流程中主動(dòng)降低偏倚。國(guó)際合作聯(lián)盟的成功經(jīng)驗(yàn)為這一協(xié)作模式提供了參考。例如，MELLODDY 項(xiàng)目通過(guò)安全多方計(jì)算提高了預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性，ATOM 聯(lián)盟則報(bào)告了臨床前失敗率的下降，說(shuō)明共享數(shù)據(jù)和專業(yè)知識(shí)具有重要價(jià)值。

展望未來(lái)，AI—多組學(xué)整合范式的充分實(shí)現(xiàn)，依賴于對(duì)下一代轉(zhuǎn)化信息學(xué)基礎(chǔ)設(shè)施的持續(xù)投入。這包括長(zhǎng)期建設(shè)并遵循 FAIR 數(shù)據(jù)本體原則，即數(shù)據(jù)應(yīng)可查找、可訪問(wèn)、可互操作、可復(fù)用。同時(shí)，建立全球協(xié)調(diào)的治理和倫理框架也十分關(guān)鍵，以平衡創(chuàng)新、隱私和公平之間的復(fù)雜關(guān)系。最終目標(biāo)是推動(dòng)新一輪治療創(chuàng)新，使其能夠同時(shí)回應(yīng)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)面臨的兩大挑戰(zhàn)：人類生物學(xué)的高度復(fù)雜性，以及結(jié)構(gòu)性健康不平等的長(zhǎng)期存在。通過(guò)系統(tǒng)解決當(dāng)前限制，并持續(xù)推進(jìn)本文提出的路線圖，AI 驅(qū)動(dòng)的多組學(xué)有望轉(zhuǎn)化為更廣泛可及且更有效的精準(zhǔn)治療方案。

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