撰文 | 格格

在聽覺、視覺和觸覺等感覺系統中，外周感受器普遍存在精確且保守的拓撲圖譜，這種空間編碼逐級傳遞至高級腦區【1】。然而在嗅覺系統中，傳統觀點認為嗅覺受體（OR）的表達僅受限于4-9個寬泛的背腹“分區”，神經元在其中隨機選擇受體，導致每個OR的表達分布在一個較寬的上皮條帶上，遠不如其他感覺系統精確【2，3】。這一“分區模型”面臨多重問題：腹側區域缺乏特異性標記基因，分區如何限制OR選擇的機制不明；更重要的是，盡管外周OR分布看似粗糙，OSN軸突在嗅球中形成的腎小球圖譜卻極其精確且個體間高度保守，鼻子與大腦之間的圖譜如何對齊長期未解。甚至有替代假說認為，OSN身份主要來源于OR自身表達，而非空間位置【4】。因此，核心科學問題是：嗅覺上皮中是否存在超越寬泛分區的、連續且高精度的空間編碼？如果存在，OSN前體細胞如何將物理位置信息轉化為合適的受體選擇范圍，并同時指導軸突精確靶向大腦，從而實現外周與中樞感覺圖譜的協調一致？

近日，來自美國哈佛醫學院神經生物學系的Sandeep Robert Datta研究團隊在Cell雜志發表題為A spatial code governs olfactory receptor choiceand aligns sensory maps in the nose and brain的研究論文，該研究揭示了嗅覺上皮中存在一個由連續轉錄代碼編碼的精確空間受體圖譜，該代碼同時指導嗅覺受體的選擇與嗅球中軸突靶向定位，從而實現了鼻子與大腦感覺圖譜的精準對齊。

首先，研究人員通過單細胞RNA測序分析了約230萬個嗅覺感覺神經元，發現傳統觀點中的離散“分區”并不存在，取而代之的是一個連續的背腹轉錄梯度。他們識別出GEPDorsal和GEPVentral兩個基因程序，通過計算每個細胞的“DV評分”發現每種嗅覺受體亞型均有獨特的平均DV評分，且在不同小鼠間高度保守。結合MERFISH空間轉錄組技術，他們證實每種受體在嗅覺上皮中占據唯一的平均背腹位置，形成約1100個重疊但可區分的表達峰值，構建了一個精確的受體空間圖譜。

其次，研究人員探究了DV身份的決定因素及發育起源。通過多種轉基因小鼠和活性操縱實驗，他們證明DV評分由神經元在上皮中的空間位置決定，而非由表達的受體或其電活動決定。DV基因在感覺神經元前體細胞中即已呈現梯度表達。譜系示蹤實驗證實，同一克隆來源的前體細胞具有相似的DV評分，傾向于選擇DV評分相近的受體，表明前體細胞在表達受體之前就已“知道”其空間位置。

接著，研究人員揭示了空間位置轉化為受體選擇的分子機制。他們發現上皮下間充質細胞中合成維甲酸的關鍵酶ALDH1A2呈背腹梯度表達，通過給予維甲酸信號激動劑或抑制劑可雙向改變神經元的DV評分分布。機制上，維甲酸梯度調控了前體細胞中“滑動窗口”式的受體驗證過程——背側前體細胞優先選擇背側受體，而腹側前體細胞需先沉默背側受體再選擇腹側受體。同時，異染色質水平沿背腹軸呈連續梯度，其沉積受損會導致神經元表達更背側的受體。

最后，研究人員將上皮中的空間位置與嗅球中的軸突投射圖譜聯系起來。由于DV評分基因程序包含了Robo2、Nrp2等已知的軸突導向分子，他們利用嗅球空間轉錄組學數據發現，每個腎小球的位置與其對應受體的DV評分高度相關（ρ=0.95），且DV評分可以高精度預測腎小球的三維位置（中位誤差約400微米）。同時，前后（AP）評分則預測了嗅球中前后軸方向的腎小球位置，將DV和AP評分結合起來預測效果最佳（中位誤差約300微米），與使用全部約1300個可變基因的預測效果相當。此外，通過分析C57BL/6J與CAST/EiJ小鼠的F1雜交后代，研究人員發現同一嗅覺受體基因的不同等位基因可在同一動物中占據不同的空間位置，證明受體的空間定位由其基因組中的非編碼順式調控元件決定。

圖一 告別“隨機選擇”：嗅覺系統中隱藏的精確空間編碼法則

該研究揭示嗅覺上皮中存在由連續轉錄代碼編碼的精確受體圖譜，每種受體均有獨特的平均背腹位置。這一發現顛覆了傳統的隨機選擇與寬泛分區模型，證明空間編碼同時指導受體選擇和大腦投射，實現了鼻子與嗅球感覺圖譜的精準對齊。

原文鏈接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00387-9

制版人： 十一

參考文獻

1. Kaas, J.H. (1997). Topographic maps are fundamental to sensory processing.Brain Res. Bull.44, 107–112.

2. Murthy, V.N. (2011). Olfactory Maps in the Brain.Annu. Rev.Neurosci.34, 233–258.

3. Brann, D.H., and Datta, S.R. (2020). Finding the Brain in the Nose.Annu.Rev. Neurosci.43, 277–295.

4. Mori, K., and Sakano, H. (2011). How Is the Olfactory Map Formedand Interpreted in the Mammalian Brain?Annu. Rev.Neurosci.34, 467–499.

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