有機合成中，羧酸制備酮是一類非常重要的反應，傳統方法需要預先活化羧酸，如使用酰氯或與有機鋰或格氏試劑反應，但這些方法存在官能團兼容性差和試劑敏感性高的問題。（SMC）作為現代C─C鍵形成的重要方法，在藥物和材料合成中廣泛應用。酰基SMC以羧酸或其衍生物作為親電試劑，可保留羰基生成酮，但直接使用羧酸因反應性低而受限。

近期， Hui You等人 開發了一種鈀催化的酰基Suzuki-Miyaura偶聯反應，使用六氟磷酸氮雜苯并三唑四甲基脲（HATU）作為原位活化劑，實現羧酸與有機硼酸之間的偶聯。以Pd?(dba)?/PCy?為催化劑，K?CO?為堿，該反應適用于多種脂肪族和芳香族羧酸。控制實驗和密度泛函理論計算表明，吡啶氮在催化循環中起關鍵作用。【 Eur. J. Org. Chem. 2025, 00, e202500799；https://doi.org/10.1002/ejoc.202500799 】

反應條件優化

以苯甲酸（1a）和苯硼酸（2a）為模型反應，系統篩選了催化劑、配體、活化劑、堿和溶劑。初始使用HBTU作為活化劑時，二苯甲酮（3a）收率僅為27%。其他活化劑（如DCC、EDC·HCl）效果不佳，而HATU與Pd?(dba)?/PCy?組合將收率提升至69%。進一步優化發現，使用3.0當量PhB(OH)?時，收率達82%。

最佳條件為：Pd?(dba)?（5 mol%）、PCy?（10 mol%）、HATU（1.5當量）、K?CO?（2.0當量）、PhB(OH)?（3.0當量），在二氧六環中80°C反應12小時。

水或硼酸三氟鉀（PhBF?K）會顯著抑制反應。

底物范圍

羧酸范圍：反應兼容多種芳香族、脂肪族和烯基羧酸。

芳香族羧酸：對位烷基取代（如甲基、乙基、異丙基）的苯甲酸（1b-1d）收率為48%-73%；給電子基團（如甲氧基、乙氧基、苯氧基）顯著提高收率，4-苯氧基苯甲酸（1g）收率達95%；鄰位取代因位阻效應收率降低（1L-1n，收率37%-79%）；雜芳酸如2-呋喃甲酸（1s）和苯并呋喃-6-羧酸（1t）收率分別為87%和59%。

脂肪族羧酸：乙酸（1z）生成苯乙酮（3z）收率63%；環狀脂肪族酸（如環丙烷羧酸）收率中等，但三氟丙酸（1zb）收率較低。

其他：肉桂酸（1y）收率92%，但苯基丙炔酸（1zi）和4-溴苯甲酸不反應。

有機硼酸范圍：苯硼酸衍生物兼容給電子和吸電子基團。

對位取代：甲基、乙基、異丙基苯硼酸收率良好；氯和氟取代（4c、4d）收率分別為72%和86%；強吸電子基團（如三氟甲基、氰基）收率較低（4e、4f，收率22%-46%）。

鄰位和間位取代：鄰氟苯硼酸收率僅35%（4p），間位取代收率43%-97%。

雜芳基硼酸：如3-呋喃硼酸收率較低（4v，21%）。

交叉偶聯：多種羧酸與硼酸組合得到二芳基酮（4z-4zh），收率中等至良好，但烯基、環丙基或4-吡啶硼酸不適用。

合成應用：克級反應（10 mmol苯甲酸與4-氟苯硼酸）得4-氟二苯甲酮（4d）收率73%。產物衍生化包括：與二苯胺親核取代得苯甲酰三苯胺（6a）收率66%；與2-萘酚反應得二芳基醚（6b）收率95%；光誘導還原偶聯得鄰二醇（6c）收率57%。

機理研究

控制實驗表明，HATU與羧酸在K?CO?存在下生成7-氮雜-1H-苯并三唑-1-醇苯甲酯（5a），收率79%（Scheme 2a）；該中間體與PhB(OH)?反應得二苯甲酮（3a）收率78%（Scheme 2b），而HOBt酯（5a'）收率僅32%（Scheme 2c），證明氮原子關鍵作用。

DFT計算揭示兩條路徑（A和B），吡啶氮配位穩定Pd中間體，降低氧化加成能壘。

反應歷程包括：HATU活化羧酸生成中間體I，Pd(0)氧化加成形成酰基Pd中間體II（吡啶氮配位穩定），與硼酸經堿促進的轉金屬化生成III，最后還原消除得酮產物并再生Pd(0)。

作者開發了一種簡單的鈀催化體系[Pd?(dba)?/PCy?, K?CO?]，用于羧酸和有機硼酸之間的酰基Suzuki-Miyaura偶聯。通過使用商業可得且成本效益高的酰胺偶聯試劑HATU作為羧酸的原位活化劑，該方法能夠以中等至良好的收率合成多種酮類化合物。此方法的亮點是，它避免了預形成酰氯、酸酐、活化酯或酰胺的步驟，并且不需要使用敏感的有機金屬試劑。

參考資料： Palladium-Catalyzed Acyl Suzuki–Miyaura Coupling from Carboxylic Acids In?Situ Activated by HATU: An Efficient Way to Ketones Laid by Nitrogen Coordination；Hui You , Daming Liu , Junyu Pan , Shuo Zhang , Chaoren Shen , Mengmeng Zhao , Wanfang Li；Eur. J. Org. Chem. 2025, 00, e202500799；https://doi.org/10.1002/ejoc.202500799

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