上海
近日，重慶醫科大學附屬第一醫院神經內科肖飛團隊在Advanced Science期刊發表題為Enhanced Glycolysis-driven Histone H3K18LactylationRegulatesEpileptogenesisby Modulating the E3 Ubiquitin Ligase COP1的研究論文。闡明了癲癇發生中糖酵解增強驅動H3K18乳酸化修飾，通過轉錄激活E3泛素連接酶COP1、促進GABAARβ2泛素化降解進而加劇癲癇易感性的具體機制，為顳葉癲癇的治療提供了新思路。
癲癇影響全球約7000萬人，其中近30%對現有藥物耐藥。近年來，代謝重編程與表觀遺傳調控在癲癇發病中的作用備受關注，乳酸作為糖酵解終產物，可通過乳酰基-CoA途徑修飾組蛋白賴氨酸殘基，將細胞代謝狀態與基因轉錄直接相偶聯。然而，組蛋白乳酸化是否參與癲癇的表觀遺傳調控及其下游機制，迄今尚不明確。
研究者在海人酸誘導的顳葉癲癇小鼠模型中系統檢測多個乳酸化位點，發現H3K18la是上調最顯著的位點，且在人類藥物難治性TLE患者腦組織中同樣顯著升高，提示其臨床相關性。單細胞核RNA測序（snRNA-seq）分析顯示，癲癇后神經元糖酵解通路顯著激活，丙酮酸激酶M2（PKM2）蛋白上調幅度最為突出。遺傳學及藥理學干預證實，PKM2敲低或其抑制劑shikonin均可顯著降低H3K18la水平并延長癲癇發作潛伏期，表明PKM2驅動的糖酵解增強是H3K18la上調的關鍵上游來源。
為鑒定H3K18la的核心下游靶基因，研究者整合ChIP-seq與RNA-seq數據，發現H3K18la在癲癇后富集于Cop1基因啟動子的特異位點，轉錄激活E3泛素連接酶COP1的表達。熒光素酶報告基因實驗證實，H3K18la結合基序突變可阻斷乳酸鹽的轉錄激活效應。
神經元特異性COP1 cKO小鼠表現出癲癇發作潛伏期明顯延長、癲癇樣放電顯著減少的保護性表型。膜片鉗電生理記錄揭示，COP1不影響神經元內在興奮性或興奮性突觸傳遞，但可特異性降低自發抑制性突觸后電流（sIPSC）的振幅，提示COP1通過選擇性減弱突觸后GABAergic抑制強度驅動E/I失衡。
IP-MS篩選鑒定GABAA受體β2亞基（GABAARβ2）為COP1的關鍵相互作用蛋白。機制研究顯示，COP1通過K48連接多聚泛素化靶向GABAARβ2進行蛋白酶體降解，質譜鑒定K204和K216為主要靶位點。COP1過表達顯著減少突觸膜GABAARβ2的表面豐度。
挽救實驗表明，在COP1 cKO小鼠中同步敲低GABAARβ2可阻斷COP1 cKO的癲癇保護效應，SRS、PTZ誘發癲癇及膜片鉗E/I比均恢復至對照水平，以確認GABAARβ2是COP1的核心效應靶點。
本研究揭示了一條驅動癲癇發生的新的病理級聯：癲癇發作期間的瞬時糖酵解激增可在染色質上留下H3K18la印記，形成促進后續發作的代謝"表觀遺傳記憶"，為"seizures beget seizures"提供了新的分子解釋。PKM2、COP1及GABAARβ2膜穩定性均為潛在藥物靶點，循環乳酸和H3K18la標記核小體有望成為癲癇進展的生物標志物，為難治性癲癇的精準干預開辟了新方向。
重慶醫科大學附屬第一醫院神經內科博士研究生孟緣、碩士研究生郭妍麟、博士研究生姜柳米、羅晶副教授為論文的共同第一作者，重慶醫科大學附屬第一醫院神經內科肖飛教授為本文的通訊作者。
原文鏈接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202516985
制版人：十一
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