藥物研發過程中同位素標記化合物的制備是一項獨特難題，需要利用珍貴且造價高昂的同位素富集試劑，將穩定同位素與放射性同位素高效引入結構復雜的生物活性分子。甲基基團在藥物分子中分布廣泛且藥理意義關鍵，因此亟需一種普適的后期甲基化方法，可同步實現碳、氫兩類同位素的定點引入。

2023年， Elliot Davenport等人 報道一套高效、穩定性優異的鈀催化體系，以甲基三氟硼酸鉀為甲基化試劑實現芳基氯甲基化；同時開發了簡便實用的同位素標記甲基化試劑合成工藝，并將該甲基化方法用于同位素同分異構體制備， 實現多款上市藥物骨架的 13C / 氘代同位素定點甲基修飾，解決藥物研發中芳基氯底物難以同位素后期甲基化的技術痛點。【 ACS Catal. 2023, 13, 11541?11547 】

反應條件篩選

模板底物：3 類代表性芳基氯，缺電子，對氯硝基苯；富電子，對氯苯甲醚；位阻型，2 - 氯 - 1,3 - 二甲苯，覆蓋藥物分子常見芳環取代環境。

堿篩選：Suzuki偶聯常用 4 種無機堿（Cs?CO?、K?CO?、K?PO?、叔丁醇鉀）；

催化劑篩選：11 類商業化 Pd 預催化劑；

溶劑體系：甲苯 / 水 = 10:1 混合溶劑。

最優條件確定： SPhos Pd G3 （10 mol% 鈀催化劑）+ 磷酸鉀 （3 當量堿）， MeBF?K 投料 1.1 當量 ，80 ℃、密閉反應 24 h；同結構 RuPhos Pd G3 效果接近，最終選用 SPhos Pd G3 開展底物拓展。
底物適用范圍

羰基類：芳酮、芳醛、芳酯底物甲基化收率優異。

鄰位位阻取代：鄰氰基芳氯、鄰苯胺基芳氯耐受鄰位空間位阻，高產率得到甲基化產物。

強吸電子取代：對位 - CF?、對位 - NO?取代芳氯收率小幅下降（氧化加成速率降低），三氟甲基苯氯 83%。

酚羥基：游離苯酚底物不反應（堿性條件生成酚鹽溶解性變差），芐基保護酚羥基底物定量收率（93%）甲基化。

其他芳基親電底物：芳基溴、芳基三氟甲磺酸酯（OTf）同樣高效甲基化，收率與芳基氯持平。

雜芳環氯底物： 吡啶、呋喃、吡咯、喹啉、酰胺取代吡啶類雜芳氯均中高收率轉化；含吡啶 + 酰胺雙官能團底物順利反應。

官能團耐受添加劑篩選

以 4 - 氯聯苯甲基化為標準模型，添加 16 種藥物常見官能團衍生物，測試官能團對催化體系干擾。

完全兼容基團：酮、酯、醛、氰基、苯胺、烷基氯、伯胺、酰胺、伯醇、酚羥基，上述官能團共存不影響主反應收率；

限制性基團：端炔、內炔、端烯會與 Pd 金屬中心發生 π 配位被消耗，干擾催化循環；多取代稠環烯烴（乙烯基萘）穩定性高，基本不消耗、不干擾甲基化；

完全抑制基團：2-羥基吡啶雙雜原子螯合鈀催化劑，直接終止反應；但 2 - 甲氧基吡啶底物可順利反應，產物后續脫甲基可得到含 2 - 羥基吡啶甲基化衍生物。

同位素標記甲基三氟硼酸鉀（[*C/D] MeBF?K）全新合成工藝

現有 MeBF?K 依賴甲基鋰對硼酸酯親核捕獲，同位素甲基碘制備甲基鋰操作繁瑣、不適合放射性合成；本文首創甲基碘硼化 - 氟轉化兩步法制備同位素標記 MeBF?K，是文獻首次實現碳同位素取代甲基三氟硼酸鉀合成。

初代路線缺陷：Marder 經典 Cu 催化 + B?pin?頻哪醇二硼，生成甲基硼酸頻哪醇酯沸點低、極易揮發，同位素產物難以分離純化，無法用于放射性合成。

優化高沸點二硼試劑：以四羥基二硼、(R,R)- 氫化苯偶姻制備四苯基二氧雜硼戊烷二硼試劑，

合成步驟：① Cu 催化下同位素甲基碘（13CH?I/13CD?I）與上述大位阻二硼試劑硼化，生成非揮發性甲基硼酸酯中間體，無需柱層析提純；② KF+L-(+)- 酒石酸氟化，定量轉化為固態同位素標記 MeBF?K，收率近乎 100%；該路線原料為商品化同位素甲基碘，步驟簡短、中間體難揮發，適配放射性藥物合成規范。

類藥分子后期同位素甲基化實例

選用多款上市藥物（均自帶芳基氯結構），使用 13C 標記 MeBF?K 實現藥物骨架后期定點 13C - 甲基修飾。

阿莫沙平、氯美扎酮：分子內含酰胺、砜、仲 / 叔胺，近乎定量收率得到 13C 標記產物 27、28。

利多卡因合成前體：芳環鄰位大位阻，仍以合格收率生成 13C 標記利多卡因 (29)，57%收率；

奮乃靜：含游離伯醇側鏈，伯醇不干擾偶聯，高收率得標記產物 30；

塞來昔布中間體：含磺酰胺、配位雜環，順利得到 13C 標記塞來昔布 (31)；

質譜內標 (M+4 同位素分子) 制備：達格列凈、氯喹、氟哌啶醇分別用 13CD?-BF?K 鉀甲基化，高產率制備分子量 + 4 的 SILS 同位素內標（32、33、34）；達格列凈含裸露葡萄糖多羥基結構，羥基完全耐受，近乎定量轉化，充分體現體系藥物實用性。

作者建立了以甲基三氟硼酸鉀為甲基源、高產率且普適的鈀催化芳基 / 雜芳基氯交叉偶聯甲基化工藝；通過底物拓展與官能團耐受穩健試驗，完整驗證了該反應優異的官能團兼容性。研究進一步開發了全新合成路線，以同位素富集原料高效制備標記型甲基三氟硼酸鉀。據本文作者所知，本工作首次報道碳同位素富集的甲基三氟硼酸鉀，攻克了該標記試劑此前難以制備的難題。借助該后期甲基化技術完成多種藥物骨架同位素定點修飾，進一步證實該方法官能團耐受性優異，在藥用分子同位素標記領域具備極高應用價值。

參考資料：Robust and General Late-Stage Methylation of Aryl Chlorides: Application to Isotopic Labeling of Drug-like Scaffolds；Elliot Davenport, Daniela E. Negru,* Geoff Badman, David M. Lindsay, and William J. Kerr*； ACS Catal. 2023, 13, 11541?11547。