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撰文丨一只魚
CD8+ T細(xì)胞在應(yīng)對腫瘤或慢性病毒感染時,其分化命運受到精密調(diào)控,從具有干細(xì)胞樣自我更新能力的前體耗竭T細(xì)胞(TPEX)到功能喪失的終末耗竭T細(xì)胞(TEX),這一過程伴隨著轉(zhuǎn)錄譜與代謝特征的重塑。蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)在維持T細(xì)胞的干細(xì)胞樣狀態(tài)過程中十分重要,但其如何影響T細(xì)胞分化仍不清楚。
近日,來自美國加州大學(xué)圣地亞哥分校的Ananda W. Goldrath研究團(tuán)隊在Cell上發(fā)表題為Proteostasis sustains T cell differentiation potential and tumor-infiltrating lymphocyte function的文章,揭示了NEURL3、RNF149和WSB1作為TRM/TPEX相關(guān)E3泛素連接酶通過維持蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)調(diào)控CD8+T細(xì)胞分化命運,改善T細(xì)胞效應(yīng)功能。
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為了研究組織駐留記憶T細(xì)胞(TRM)與腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞(TIL)群體之間的轉(zhuǎn)錄關(guān)系,研究人員首先分析了從第14天小鼠B16黑色素瘤腫瘤中分選的內(nèi)源性TPEX細(xì)胞和TEX細(xì)胞中組織駐留相關(guān)基因的富集情況,發(fā)現(xiàn)TRM相關(guān)基因中有近三分之二在TPEX中表達(dá),但在TEX中顯著下調(diào),其中24%與蛋白質(zhì)折疊和降解有關(guān),如E3泛素連接酶NEURL3、RNF149和WSB1。在MC38腺癌和B16黑色素瘤模型中,過表達(dá)NEURL3、RNF149或WSB1的抗原特異性P14 T細(xì)胞,在腫瘤引流淋巴結(jié)和腫瘤內(nèi)的數(shù)量顯著增加,TCF1+干細(xì)胞樣細(xì)胞頻率升高,且表現(xiàn)出更強(qiáng)的細(xì)胞因子多功能性。在慢性淋巴細(xì)胞性腦膜脊髓炎病毒(LCMV)感染模型中,過表達(dá)這些連接酶同樣促進(jìn)了TPEX的積累,減少了TEX頻率,并增強(qiáng)了TNF和IFN-?的雙陽性反應(yīng),表明無論致瘤性或感染環(huán)境如何,過表達(dá)這三種連接酶均可通過維持TPEX樣細(xì)胞命運來改善T細(xì)胞效應(yīng)功能。
反之,利用CRISPR-Cas9敲除上述連接酶則產(chǎn)生相反效果。在B16黑色素瘤模型中,連接酶KO的P14 T細(xì)胞數(shù)量減少,TCF1+頻率降低,IFN-?產(chǎn)生能力下降,表明其更快進(jìn)入功能障礙狀態(tài)。在急性LCMV Armstrong感染中,連接酶缺失導(dǎo)致早期分化動力學(xué)改變,感染第5-7天組織內(nèi)TRM樣細(xì)胞增加,脾臟中記憶前體細(xì)胞頻率升高但效應(yīng)細(xì)胞提前收縮。到了記憶時間點,連接酶KO細(xì)胞在循環(huán)記憶亞群(如長壽終末效應(yīng)細(xì)胞和效應(yīng)記憶細(xì)胞)中頻率降低,而中央記憶細(xì)胞比例增加。次級轉(zhuǎn)移實驗進(jìn)一步證實連接酶缺陷損害了長期記憶分化潛能。單細(xì)胞測序顯示連接酶缺失對轉(zhuǎn)錄組影響極小,提示其功能主要通過翻譯后修飾,即靶向蛋白質(zhì)降解來實現(xiàn)。最后他們還對離體TPEX、TEX、TRM及效應(yīng)T細(xì)胞進(jìn)行了蛋白質(zhì)組學(xué)分析,發(fā)現(xiàn)TEX與TRM共同富集了蛋白酶體介導(dǎo)的蛋白降解及K48連接泛素化通路,但TEX中K48多聚泛素鏈水平最高,提示其蛋白質(zhì)降解功能存在障礙。盡管TEX的蛋白酶體催化活性甚至高于TPEX,但代謝標(biāo)記實驗發(fā)現(xiàn)TEX細(xì)胞內(nèi)短壽命蛋白顯著積累,而長壽命蛋白水平正常,表明TEX的蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失調(diào)并非源于蛋白酶體整體活性下降,而可能是由于上游底物識別或蛋白酶體亞基組成不匹配所致。此外,TEX與效應(yīng)T細(xì)胞均上調(diào)未折疊蛋白反應(yīng)相關(guān)蛋白,而TRM和TPEX則無此特征,進(jìn)一步印證了慢性刺激下內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與蛋白質(zhì)毒性壓力的累積。
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總的來說,這項研究揭示了NEURL3、RNF149和WSB1作為TRM/TPEX相關(guān)E3泛素連接酶通過維持蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)調(diào)控CD8+T細(xì)胞分化命運,未來通過靶向上調(diào)這類E3連接酶或修復(fù)蛋白質(zhì)降解通路,有望成為改善癌癥免疫療法療效的新策略。
原文鏈接:https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.02.019
制版人: 十一
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