乳酸一直被認為是腫瘤糖酵解代謝中的副產物。近年來，組蛋白乳酸化（histone lactylation）修飾的發現揭示了乳酸作為代謝前體在染色質調控層面影響基因表達和細胞命運的潛在功能，并顯示出其與癌癥發展之間的密切聯系。腫瘤細胞如何讀取組蛋白乳酰化信號并將其轉化為促癌轉錄程序，同時避免在正常生理環境中被非特異性激活，仍是領域內的重要科學問題。

近日，清華大學李海濤團隊與中山大學唐忠輝團隊、中國醫學科學院腫瘤醫院王昕團隊合作，在Cell Reports發表題為AF9-KLF2 gene regulatory circuit links histonelactylationto metabolic reprogramming and breast cancer progression的研究論文。該研究鑒定了AF9作為組蛋白H3K9乳酸化（H3K9la）閱讀器的功能及其結構基礎，提出AF9對乳酸化修飾的低親和力識別并非結構缺陷，而是一種依賴高乳酸環境的閾值感知機制。研究進一步揭示，AF9通過與KLF2形成正反饋環路，并結合腫瘤代謝重編程，實現對乳酸化信號的持續放大，從而整合代謝調控、染色質調控、轉錄調控及腫瘤微環境塑造，共同促進Luminal型乳腺癌進展。

研究團隊系統篩選了3個已知酰基化修飾閱讀器家族的12個蛋白，檢測它們對組蛋白賴氨酸乳酸化修飾的結合能力，結果發現AF9的YEATS結構域對組蛋白乳酸化多肽表現出特異性結合。然而，等溫滴定量熱（ITC）結果顯示，AF9與H3K9la多肽的結合親和力比它與對應H3K9ac多肽的親和力低了約16倍，這是一種顯著的“弱相互作用”。值得注意的是，這種弱結合并非設計缺陷，而恰恰是一種精妙的“閾值調控機制”。在生理條件下，乳酸濃度較低，組蛋白乳酸化豐度有限，AF9與組蛋白乳酸化的弱相互作用不足以穩定啟動下游轉錄程序；而在腫瘤微環境中，穩定的高乳酸濃度帶來高豐度的H3K9la修飾，足以有效招募AF9。這種依賴高乳酸濃度的閾值效應，確保了AF9-H3K9la調控軸在病理場景中的特異性激活，從而排除正常生理環境中的非特異性干擾。

那么，低親和力識別如何有效轉化為強轉錄輸出？答案是正反饋環路的放大效應。研究發現，AF9通過結合H3K9la激活轉錄因子KLF2的表達，而KLF2反過來結合AF9的啟動子區域，形成自增強的正反饋回路。一旦回路啟動，AF9和KLF2的表達水平急劇攀升，使細胞能夠用蛋白“數量”的大幅度提升彌補單個分子結合“質量”的不足。在腫瘤發展進程的pseudotime分析中，KLF2與AF9的表達也表現出緊密的時序關聯。進一步研究顯示，AF9與H3K9la共同定位于多種代謝相關基因啟動子區域，包括糖酵解相關基因HK2、HKDC1，以及葡萄糖和乳酸轉運相關基因SLC2A1（GLUT1）和SLC16A1（MCT1），從而進一步提升細胞內乳酸水平。同時，AF9-H3K9la還促進TGFβ1表達，增強與腫瘤免疫逃逸相關的TGF-β信號通路。值得一提的是，在晶體結構指導下，團隊設計了增強AF9 YEATS結構域對乳酸化識別而同時降低對乙酰化修飾識別的突變體，從而證明了在TGFβ1轉錄調控事件中，AF9對乳酸化的識別相對于乙酰化具有更主要的驅動作用。

該回路的作用并不僅限于腫瘤細胞內部。腫瘤細胞釋放的大量乳酸可被腫瘤相關巨噬細胞攝取，并誘導其發生組蛋白乳酸化依賴性的基因表達重塑，推動其向M2型免疫抑制表型極化【1】。在乳腺癌患者來源的單細胞與空間轉錄組數據中，AF9高表達的腫瘤細胞在空間上與M2型巨噬細胞呈顯著鄰近分布，且這些亞群之間表現出高強度的TGF-β相關配體-受體對相互作用。由此，AF9與組蛋白乳酸化將腫瘤細胞的代謝重編程、表觀調控與免疫微環境重塑聯系起來，提示存在一個自我強化的調控閉環。

綜上，該研究揭示了AF9作為H3K9la閱讀蛋白的功能，闡明了乳酸代謝、組蛋白乳酰化、轉錄因子調控和腫瘤微環境之間的聯系，為理解Luminal型乳腺癌的代謝依賴性和免疫逃逸機制提供了新視角，也提示AF9-H3K9la/KLF2軸可能成為乳腺癌治療的潛在干預靶點。

清華大學醫學院已畢業博士生馬慧達、中山大學醫學院博士后袁銘和中國醫學科學院腫瘤醫院楊琛軒主治醫師為論文共同第一作者。清華大學醫學院李海濤教授、中山大學醫學院唐忠輝教授和中國醫學科學院腫瘤醫院王昕教授為共同通訊作者。中山大學醫學院博士后袁雨辰在空間轉錄組數據處理方面做出重要貢獻。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2026.117429

制版人：十一

參考文獻

1. Zhang, D., Tang, Z., Huang, H., Zhou, G., Cui, C., Weng, Y., Liu, W., Kim, S., Lee, S., Perez-Neut, M., et al. (2019). Metabolic regulation of gene expression by histone lactylation.Nature574, 575–580. https://doi.org/ 10.1038/s41586-019-1678-1.

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