自 1967 年被報道以來，是構建C?O、C?N、C?S 鍵的經典立體專一性氧化還原縮合反應，常規體系以三苯基膦、偶氮二羧酸二異丙酯（DIAD）為核心試劑，可精準控制產物立體構型，是有機合成的基礎反應之一。但是反應會等當量生成副產物三苯基氧膦（TPPO），該物質極性與多數中間體相近，極易共洗脫，必須依靠柱色譜分離，嚴重限制反應放大生產；若殘留 TPPO，還會抑制后續過渡金屬催化反應。

現有改進方案具有諸多局限性， 聚合物固載膦試劑可過濾除雜，但成本高、樹脂負載量不穩定、反應動力學受商品來源影響大；路易斯酸鹽沉淀法【】，通過酸堿絡合沉淀 TPPO，需置換溶劑、高剪切研磨等額外操作，且路易斯酸性會破壞酸敏感官能團，堿性雜原子底物易發生共沉淀；催化型 反應，實現膦試劑催化循環，但要求親核試劑強酸性、需高溫與共沸脫水設備，適用范圍窄。

近期， Ella T. Chu 與 Matthew M. Pompeo報道了二(2-吡啶基)苯基膦與三(2-吡啶基)膦可作為實用替代試劑，直接替換三苯基膦用于Mitsunobu反應與Appel反應。兩類試劑對應的氧膦副產物無需色譜分離，僅通過溫和的硫酸銅水溶液洗滌或直接過濾即可高效去除，解決了三苯基氧膦難以脫除的經典難題。這種差異化后處理方式可保護敏感官能團，實現復雜核苷的克級合成，同時簡化天然產物全合成關鍵中間體的制備流程。【 Org. Lett. 2026, 10.1021/acs.orglett.6c01227 】

氧膦理化性質研究

(2-吡啶基)n膦的螯合配位特性已有配位化學研究基礎，但本研究首次將該性質應用于有機合成中氧膦副產物的分離。

研究對比了 TPPO、單(2-吡啶基)苯基氧膦、二(2-吡啶基)苯基氧膦、三(2-吡啶基) 氧膦在常用溶劑中的溶解度。

三苯基氧膦（TPPO): 在四氫呋喃（THF）中溶解度高達181 mg/mL，難以析出。

三(2-吡啶基)氧膦：在 THF 中溶解度僅0.9 mg/mL，在 2-甲基四氫呋喃、甲苯、乙酸乙酯等非質子溶劑中溶解度同樣極低，可直接析出；該物質在水中溶解度為28 mg/mL，微量殘留可經水洗去除。

二(2-吡啶基)苯基氧膦：可溶于 THF，但具備雙齒螯合結構，可通過 10% 硫酸銅水溶液多次洗滌徹底脫除。

Mitsunobu反應性能測試與實驗結果 模型反應：伯醇底物（ 2-(2-溴苯基)乙醇）與 對甲苯磺酰基叔丁基氨基甲酸酯偶聯。

反應條件：THF 為溶劑，0 ℃至室溫，膦試劑與 DIAD 均為 1.2 當量，反應時長 17~21 h。

三苯基膦（TPP，定量收率 99%，分離收率 92%；

單(2-吡啶基)二苯基膦，定量收率 95%，分離收率 93%；

二(2-吡啶基)苯基膦，定量收率 92%，分離收率 85%；

三(2-吡啶基)膦，定量收率 94%，分離收率 89%。

四類試劑反應活性相近，(2-吡啶基)n膦完全可替代傳統 TPP。

位阻型仲醇體系： 反應條件同上，反應時長 3~6 h，四類試劑反應活性相近。吡啶基為吸電子基團，隨吡啶取代數量增加，膦試劑親核性略有下降，反應速率小幅降低；若三(2-吡啶基) 膦體系全程維持 0 ℃，反應轉化率僅約 55%，會發生 P?C鍵斷裂副反應；升溫至室溫可完全抑制副反應。仲醇反應中，(2-吡啶基)n膦僅使 E2 消除副產物（苯乙烯）小幅增加 2%~3%，對主反應影響極小，且保留了Mitsunobu反應經典的構型翻轉特性。

后處理效果： 二(2-吡啶基)苯基氧膦，經 3 次 10% 硫酸銅水溶液洗滌可完全脫除；三(2-吡啶基)氧膦，反應液經甲基叔丁基醚（MTBE）稀釋后直接過濾即可去除；氫譜、磷譜核磁檢測證實，兩種后處理方式均能徹底除去氧膦副產物。

大位阻仲醇：以 (-)- 薄荷醇為底物合成 4 - 硝基苯甲酸酯，二(2-吡啶基) 苯基膦分離收率 69%，三(2-吡啶基) 膦收率 65%，與 TPP 收率（68%）基本持平，產物為單一非對映異構體，立體選擇性優異。

酸敏感底物：合成 Boc 保護吲哚（收率 85%）、苯胺衍生物（收率 82%）、含異亞丙基縮醛的煙酸酯，酸不穩定保護基均未發生分解，證明硫酸銅水洗、中性過濾均為溫和后處理方式。

吡啶磺酰胺底物：使用二(2-吡啶基)苯基膦，收率 78%；

高金屬配位能力的煙酸酯：二(2-吡啶基) 苯基膦因底物與銅離子競爭絡合，收率僅 39%；改用三(2-吡啶基)膦（過濾法除雜），收率提升至 83%。

構建 C?S 鍵：(-) 香茅醇與 5-巰基-1-苯基四氮唑反應，二(2-吡啶基)苯基膦收率 81%，三 (2 - 吡啶基) 膦收率 85%，適用于經典硫醚合成。

天然產物全合成中間體：Communesin F 全合成中的叔丁基亞磺酰胺敏感中間體，傳統 TPP 體系因 TPPO 共洗脫需使用昂貴的固載膦試劑，單吡啶基膦的強酸洗滌會破壞亞磺酰胺；二(2-吡啶基) 苯基膦、三 (2 - 吡啶基) 膦均可得到高收率目標產物，且后處理溫和。

腺苷衍生物（含酸敏感縮醛、堿性嘌呤環）：二(2-吡啶基)苯基膦體系中產物會與銅離子絡合損失；三(2-吡啶基) 膦過濾法實現4.1 g 克級合成，收率 86%；5'-O - 二甲氧基三苯甲基（DMTr）脫氧腺苷，DMTr 基團對酸極敏感，銅離子易與腺嘌呤絡合；采用三(2-吡啶基)膦，收率 81%。

Appel反應應用

將兩類(2-吡啶基)n膦拓展至，溶劑為二氯甲烷，以NBS為溴源。

模型底物 2 - 苯乙醇溴代：二 (2-吡啶基) 苯基膦收率83%，三(2-吡啶基) 膦收率82%。

復雜酸敏感手性四氫吡喃衍生物、苯胺衍生物：兩類試劑均獲得良好收率，適用于多類鹵代底物。

二氯甲烷中三(2-吡啶基) 氧膦溶解度較高，無法過濾析出；二(2-吡啶基)苯基氧膦經硫酸銅洗滌的脫除效率低于醚類溶劑，需增加洗滌次數；三(2-吡啶基)氧膦在二氯甲烷體系中，單次硫酸銅水洗即可完全萃取除去，因此在 反應中，三(2-吡啶基)膦為更優選擇。

二(2-吡啶基)苯基膦與三(2-吡啶基)膦是適用于Mitsunobu反應與Appel阿佩爾反應的實用新型試劑。利用(2-吡啶基)n氧膦對二價銅離子的螯合作用，可通過溫和的硫酸銅水溶液洗滌將氧膦副產物完全脫除，既能保護酸敏感取代基，又規避了單(2-吡啶基)膦氧脫除所需的濃無機酸。與此同時，三(2-吡啶基)氧膦在醚類溶劑中溶解度極低，可通過直接過濾實現近定量除去。這種差異化的后處理方式，避免了傳統金屬清除劑、銅離子萃取體系中堿性底物發生競爭性絡合損失的問題。研究通過酸敏感全合成中間體的高效制備、取代腺苷的克級合成，充分驗證了該套方法的實際應用價值。

參考資料：Poly(2-pyridyl)phosphines: Separation-Friendly Reagents for the Mitsunobu and Appel Reactions，Ella T. Chu and Matthew M. Pompeo*；Org. Lett. 2026,

10.1021/acs.orglett.6c01227