雙特異性 T 細(xì)胞銜接器（TCE）已成為繼 PD-1 抑制劑之后腫瘤免疫治療的第二增長(zhǎng)曲線。巴黎大學(xué)與古斯塔夫?魯西研究所頂尖團(tuán)隊(duì)在《Oncoimmunology》2026 年 1 月刊發(fā)表的年度綜述，系統(tǒng)梳理了 TCE 從分子設(shè)計(jì)到臨床轉(zhuǎn)化的全鏈條進(jìn)展，深度剖析了血液瘤的成熟經(jīng)驗(yàn)、實(shí)體瘤的突破性進(jìn)展與核心瓶頸，并展望了多特異性免疫治療的未來(lái)方向。

一、分子設(shè)計(jì)四代演進(jìn)：從 “免疫重定向” 到 “全局免疫調(diào)控”

TCE 的發(fā)展本質(zhì)是分子工程技術(shù)的迭代升級(jí)，目前已形成四代清晰的技術(shù)路線（圖 1）：

第一代無(wú) Fc 片段型：以博納吐單抗為代表的 BiTE 分子，由串聯(lián)單鏈可變片段構(gòu)成，結(jié)構(gòu)緊湊但血清半衰期僅 2-4 小時(shí)，需持續(xù)靜脈輸注；

第二代類 IgG 雙抗：引入 Fc 區(qū)延長(zhǎng)半衰期至 1-2 周，通過(guò)杵臼突變、CrossMab、XmAb 等技術(shù)解決輕重鏈錯(cuò)配難題，同時(shí)采用 Fc 沉默設(shè)計(jì)避免非特異性免疫激活，成為當(dāng)前臨床主流；

第三代 2+1 三價(jià)雙抗：如格羅菲妥單抗，采用 “雙腫瘤抗原臂 + 單 CD3 臂” 構(gòu)型，提升腫瘤親和力的同時(shí)降低全身毒性；

第四代三特異性抗體：真正引入第三種獨(dú)立功能域，如白蛋白結(jié)合域延長(zhǎng)半衰期、共刺激受體結(jié)合域增強(qiáng) T 細(xì)胞活化，實(shí)現(xiàn)從單一 T 細(xì)胞重定向到多維度免疫調(diào)控的跨越。

圖1 雙特異性與多特異性免疫細(xì)胞銜接器分子構(gòu)型示意圖

二、臨床轉(zhuǎn)化全面開花：血液瘤成熟，實(shí)體瘤迎來(lái)破局

截至 2026 年 1 月，全球已有 12 款 TCE 藥物獲批上市（表 1），覆蓋 B 細(xì)胞淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、葡萄膜黑色素瘤、小細(xì)胞肺癌等多個(gè)適應(yīng)癥。

• 血液系統(tǒng)腫瘤：研發(fā)最為成熟，CD20×CD3、BCMA×CD3 兩大靶點(diǎn)已形成商業(yè)化集群。莫妥珠單抗、艾可瑞妥單抗、格羅菲妥單抗等 CD20 雙抗在復(fù)發(fā) / 難治性淋巴瘤中實(shí)現(xiàn) 50%-70% 的客觀緩解率；BCMA 雙抗特立妥單抗、埃拉納單抗在三重耐藥多發(fā)性骨髓瘤中達(dá)成深度持久應(yīng)答。

• 實(shí)體腫瘤：近年取得里程碑式突破。特比芬單抗成為全球首款實(shí)體瘤 TCE，顯著延長(zhǎng)轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤患者總生存期；塔拉妥單抗獲批用于小細(xì)胞肺癌，填補(bǔ)了神經(jīng)內(nèi)分泌實(shí)體瘤的治療空白。

• 在研管線：全球超過(guò) 60 款 TCE 進(jìn)入臨床階段（表 2），實(shí)體瘤熱門靶點(diǎn)包括 STEAP1（前列腺癌）、CLDN18.2（胃腸道腫瘤）、GPC3（肝癌）；三特異性分子 ISB 2001 在多發(fā)性骨髓瘤中展現(xiàn)良好療效，但整合 CD28 共刺激的 SAR442257 因嚴(yán)重毒性終止試驗(yàn)，凸顯了安全設(shè)計(jì)的重要性。

表1 全球已獲批 T 細(xì)胞銜接器藥物匯總（截至 2026 年 1 月）

表2 代表性在研經(jīng)典 CD3 靶向 TCE 臨床試驗(yàn)（截至 2026 年 1 月）

三、四大核心挑戰(zhàn)與系統(tǒng)性破局策略

盡管臨床轉(zhuǎn)化取得顯著進(jìn)展，TCE 研發(fā)仍面臨四大共性難題：

生產(chǎn)工藝瓶頸：雙抗/多抗輕重鏈錯(cuò)配導(dǎo)致收率低、雜質(zhì)多，三特異性分子聚集和錯(cuò)誤折疊風(fēng)險(xiǎn)顯著升高。解決方案包括共輕鏈設(shè)計(jì)、模塊化多抗平臺(tái)和 AI 輔助結(jié)構(gòu)優(yōu)化。

免疫原性風(fēng)險(xiǎn)：人工連接子、非天然結(jié)構(gòu)域易產(chǎn)生新表位，誘發(fā)抗藥物抗體。通過(guò)全人源化改造、計(jì)算機(jī)預(yù)測(cè) T 細(xì)胞表位和早期穩(wěn)定性篩選可有效降低風(fēng)險(xiǎn)。

劑量限制性毒性：高親和力 CD3 結(jié)合易引發(fā)細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）和神經(jīng)毒性。新一代分子采用 CD3 親和力調(diào)變、空間遮蔽和條件激活技術(shù)，將 T 細(xì)胞激活嚴(yán)格限定在腫瘤微環(huán)境。

實(shí)體瘤治療壁壘：致密基質(zhì)、高間質(zhì)壓阻礙藥物滲透，免疫抑制微環(huán)境削弱 T 細(xì)胞功能。蛋白酶激活前藥、pH 響應(yīng)型分子和雙抗原靶向策略正在逐步攻克這一難題。

四、下一代免疫銜接器：超越 CD3 的多元平臺(tái)

行業(yè)正向多效應(yīng)細(xì)胞、多信號(hào)通路拓展，形成豐富的下一代免疫銜接器管線（表 3）：

• NK 細(xì)胞銜接器：以 TriKE 為代表，同時(shí)結(jié)合 CD16、IL-15 和腫瘤抗原，激活 NK 細(xì)胞天然免疫；

• γδ T 細(xì)胞銜接器：利用固有樣 T 細(xì)胞的廣譜抗腫瘤活性，適配實(shí)體瘤場(chǎng)景；

• mRNA 編碼銜接器：實(shí)現(xiàn)藥物瞬時(shí)、可控表達(dá)，提升安全性；

• TCR 融合蛋白：識(shí)別胞內(nèi)抗原，大幅拓展靶點(diǎn)范圍。

表3 超越經(jīng)典 CD3 的下一代免疫銜接器平臺(tái)

結(jié)語(yǔ)

TCE 已從小眾技術(shù)升級(jí)為精準(zhǔn)腫瘤免疫治療的基石。未來(lái)，人工智能輔助的多特異性分子設(shè)計(jì)、腫瘤微環(huán)境響應(yīng)型條件激活技術(shù)、與 CAR-T 細(xì)胞療法的聯(lián)合應(yīng)用，將推動(dòng)免疫銜接器攻克更多難治性實(shí)體瘤，重塑腫瘤治療的整體格局。