精準清除特定細胞是生命科學和醫學領域追求了數十年的核心目標。無論是清除病毒感染細胞、富集基因編輯成功的細胞，還是特異性殺傷攜帶致癌突變的腫瘤細胞，理想的技術都應當能夠根據細胞自身的遺傳或轉錄特征進行 "身份識別"，并在不影響正常細胞的前提下誘導目標細胞死亡。然而，傳統小分子藥物、抗體藥物、毒素或細胞療法通常只能依賴蛋白結構、表面抗原或特定生存通路發揮作用，對于非編碼突變、融合轉錄本、點突變以及眾多“不可成藥”靶點始終束手無策。其中，TP53 基因的挑戰最為典型。作為人類癌癥中最常發生突變的基因，TP53 在約 40–50% 的腫瘤中存在突變。幾十年來，恢復或靶向突變 p53 蛋白一直被視為腫瘤治療的“圣杯”，但由于突變蛋白往往缺乏可供小分子結合的口袋，這一目標始終難以實現。

2026年6月8日，Nature發表了兩項背靠背研究RNA-triggered cell killing with CRISPR–Cas12a2和Targeting Cancer-Specific Mutations with RNA-Triggered Chromatin Shredding，系統展示了一種基于CRISPR-Cas12a2的全新可編程細胞清除策略。這兩項研究分別由美國猶他大學劉洋團隊和加州大學伯克利分校/格萊斯頓研究所Jennifer Doudna 團隊（曾京昆博士為第一作者）主導完成，建立了“RNA觸發的細胞清除”新范式，為靶向“不可成藥”癌癥突變提供了變革性的新思路。

從“基因剪刀”到“細胞自毀開關”：Cas12a2 的獨特機制

不同于經典 Cas9 或 Cas12a 通過切割特定位點進行基因編輯，Cas12a2是一種最近發現的V型CRISPR核酸酶，具有獨特的"RNA觸發、反式切割"特性。當Cas12a2與向導RNA（gRNA）形成的復合物識別并結合特定靶RNA后，會釋放出非特異性核酸切割活性，尤其是對雙鏈DNA的破壞能力（圖1）。

圖1. Cas12a2靶向RNA后反式切割染色質

研究揭示Cas12a2不僅能切割裸露的DNA，還能降解組裝成染色質的DNA，堪稱一臺“RNA觸發激活的染色質粉碎機”。這種機制賦予了 Cas12a2 全新的功能定位：它可以被設計成一種“RNA感知的細胞自毀開關”。只有當細胞表達特定的 RNA 序列時，Cas12a2 才會被激活，進而在細胞內造成廣泛的 DNA 損傷，觸發 DNA 損傷應答、細胞周期阻滯，最終導致細胞死亡。而不含靶轉錄本的細胞則不受影響，能夠正常增殖。

圖2. Cas12a2選擇性殺傷癌細胞示意圖

基于這一獨特機制，研究人員展示了 Cas12a2 的多個應用前景

1.基因編輯細胞的高效富集

Cas12a2 提供了一種全新的基因編輯富集策略：通過靶向未編輯的轉錄本，只有成功發生編輯、不再表達原轉錄本的細胞才能存活，且這一方法不依賴于任何篩選標記。Cas12a2 可以顯著富集不同編輯技術產生的修飾細胞，包括 FnCas12a 產生的插入缺失突變和 Prime Editor 產生的精確單堿基編輯。

2. "不可成藥"癌癥靶點的突破性靶向

研究表明，Cas12a2 可以通過感知癌癥特異性轉錄本，選擇性殺傷腫瘤細胞,尤其是那些長期以來"不可成藥"的靶點。對于病毒感染，可設計靶向病毒特有轉錄本（如 HPV 的 E6/E7 癌基因）的 gRNA，選擇性清除被感染細胞而不損傷正常細胞。對于 CCNE1、MYC 等在多種腫瘤中擴增且不可成藥的的癌基因，Cas12a2 能根據轉錄本表達水平形成殺傷窗口，在高表達的癌細胞中誘導更強的生長抑制。

最令人振奮的突破在于對癌癥特異突變轉錄本的識別：研究證明Cas12a2 能夠區分僅相差一個堿基的突變型與野生型轉錄本。一方面，靶向 KRAS G12C 突變不僅實現了選擇性殺傷，甚至對抗癌藥耐藥細胞依然有效；另一方面，針對 TP53 這一癌癥治療領域最大的"硬骨頭"，研究設計了針對多個 p53 點突變的特異性 gRNA，實現了對突變細胞的高效選擇性殺傷。在 PC9 肺癌小鼠異種移植模型中，經肺靶向 LNP 遞送 Cas12a2 mRNA 與 p53 突變靶向的gRNA，降低了早期腫瘤負荷并延緩了晚期轉移。

癌癥治療邏輯的新范式

Cas12a2介導的RNA觸發細胞清除策略，對癌癥治療提供了全新思路：

• 從“靶向蛋白”到“靶向 RNA”：不再需要尋找能夠結合突變蛋白的小分子，而是直接將突變 RNA 作為細胞身份標記

• 從“修復突變”到“清除異常細胞”：不必費力去恢復致病基因的正常功能，而是直接清除表達致病轉錄本的細胞

• 從“一藥一靶”到“可編程通用平臺”：只需改變 gRNA 的序列，就可以快速開發針對任何 RNA 靶點的新療法

兩項研究共同表明，Cas12a2正在將CRISPR技術從“基因編輯工具”拓展為“可編程細胞清除工具”。這一技術不僅為癌癥治療開辟了新道路，也為多種疾病的治療提供了全新的思路。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10466-y；

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10738-7

劉洋實驗室（猶他大學醫學院）現面向海內外招收博士后研究人員和博士研究生。實驗室致力于結合前沿CRISPR技術、高分辨率顯微成像及基因組學方法，研究DNA損傷修復的分子機制，并開發新一代精準治療策略。博士后申請者需具有分子生物學、細胞生物學、生物化學、生物信息學或相關領域博士學位；博士研究生申請者需具有相關專業本科或碩士背景，并對基礎生物醫學研究和技術創新具有濃厚興趣。實驗室提供國際化的科研環境、充足的研究資源以及廣泛的學術合作機會。歡迎有志于從事前沿生命科學研究的優秀青年學者加入。有意者請投遞個人簡歷、研究興趣簡介及推薦人聯系方式。

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