腫瘤微環(huán)境中膽固醇代謝的紊亂狀態(tài)早已被學(xué)界關(guān)注，但膽固醇衍生而來的各類氧固醇究竟怎樣調(diào)控腫瘤相關(guān)巨噬細胞的功能，此前的研究并未給出清晰的答案。2026年6月16日，中國科學(xué)院分子細胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心王紅艷團隊聯(lián)合復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院唐惠儒團隊和福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院魏斌團隊在《Nature Cancer》雜志上發(fā)表了他們的研究成果。該研究系統(tǒng)剖析了PID1分子在腫瘤相關(guān)巨噬細胞中的表達調(diào)控及其下游代謝重編程事件，他們發(fā)現(xiàn)靶向PID1能夠使膽固醇代謝流向發(fā)生定向改變，生成具有抗腫瘤活性的特定氧固醇物種，從而將免疫抑制型的巨噬細胞轉(zhuǎn)化為能夠激發(fā)T細胞應(yīng)答的抗腫瘤表型，并在多種小鼠腫瘤模型中驗證了這一策略的有效性。

研究團隊首先在單細胞轉(zhuǎn)錄組層面展開大規(guī)模篩選，他們分析了結(jié)直腸癌、肝癌等多種人類腫瘤以及小鼠腫瘤模型的免疫細胞圖譜，結(jié)果顯示PID1在腫瘤浸潤的單核細胞和巨噬細胞中表達水平顯著高于T細胞、B細胞和自然殺傷細胞。進一步的比較發(fā)現(xiàn)，腫瘤組織中的巨噬細胞相比癌旁組織和外周血中的巨噬細胞，其PID1表達水平明顯上升。為了厘清腫瘤微環(huán)境中究竟哪些因素驅(qū)動了PID1的高表達，研究團隊開展了一系列體外刺激實驗，他們用腫瘤細胞條件培養(yǎng)基處理巨噬細胞后發(fā)現(xiàn)PID1被顯著誘導(dǎo)，而改變葡萄糖、谷氨酰胺或血清濃度以及低氧處理均未產(chǎn)生類似效果。通過逐一篩選微環(huán)境中的候選因子，他們最終確定酸性pH和腫瘤壞死因子是關(guān)鍵的誘導(dǎo)因素，并且這兩者均通過激活NF-κB信號通路發(fā)揮作用，因為使用NF-κB抑制劑能夠完全阻斷PID1的誘導(dǎo)。

在功能驗證環(huán)節(jié)，研究團隊構(gòu)建了髓系細胞特異性Pid1敲除的小鼠模型，并在皮下移植瘤、原位結(jié)直腸癌、肝癌和黑色素瘤等多種腫瘤模型中評估了Pid1缺失對腫瘤生長的影響。他們觀察到敲除小鼠的腫瘤生長均受到顯著抑制，腫瘤重量明顯減輕，并且腫瘤組織中浸潤的CD8陽性T細胞數(shù)量增多，這些T細胞表達更高水平的干擾素γ、顆粒酶B和增殖標(biāo)志物Ki-67。當(dāng)他們使用抗體清除了CD8陽性T細胞后，敲除小鼠的腫瘤生長優(yōu)勢便完全消失，這說明了Pid1缺失所激發(fā)的抗腫瘤免疫效應(yīng)嚴格依賴于CD8陽性T細胞的參與。此外，從巨噬細胞表型來看，Pid1敲除的腫瘤相關(guān)巨噬細胞中精氨酸酶1的表達水平大幅下降，而促炎因子白細胞介素1β和白細胞介素6的表達則顯著的上調(diào)。而精氨酸酶1是免疫抑制型巨噬細胞消耗微環(huán)境中精氨酸、阻礙T細胞增殖和活化的關(guān)鍵效應(yīng)分子，其下調(diào)直接解除了對T細胞的代謝的封鎖。研究團隊進一步使用精氨酸酶1抑制劑CB-1158處理野生型小鼠，他們發(fā)現(xiàn)腫瘤生長被抑制的程度與Pid1敲除小鼠相當(dāng)，且兩者之間的腫瘤生長差異消失，這為精氨酸酶1在這一調(diào)控鏈條中的核心地位提供了有力佐證。

在進一步的分子機制的解析中，研究團隊描繪出了一條完整的代謝調(diào)控鏈條。他們發(fā)現(xiàn)PID1在巨噬細胞中與LRP1蛋白相互作用，Pid1缺失后LRP1向細胞膜表面轉(zhuǎn)位并發(fā)生脫落，進而導(dǎo)致低密度脂蛋白受體的表達上調(diào)，巨噬細胞對低密度脂蛋白的攝取能力隨之增強。并且，Pid1敲除的巨噬細胞內(nèi)活性氧水平明顯升高，來源于膽固醇酯水解的游離膽固醇在活性氧的驅(qū)動下發(fā)生非酶促氧化，生成了5α,6α-環(huán)氧膽固醇和7β-羥基膽固醇這兩種氧固醇。隨后團隊的質(zhì)譜檢測確認了這兩種氧固醇在敲除小鼠的腫瘤相關(guān)巨噬細胞中顯著富集。研究團隊進一步證實，這兩種氧固醇能夠直接抑制mTOR-STAT6信號通路的活化，從而降低精氨酸酶1的表達。此外，該團隊此前曾揭示過25-羥基膽固醇通過酶促途徑促進腫瘤相關(guān)巨噬細胞的免疫抑制功能；而此次發(fā)現(xiàn)的5α,6α-環(huán)氧膽固醇和7β-羥基膽固醇則通過活性氧依賴的非酶促途徑產(chǎn)生，并在功能上與25-羥基膽固醇截然相反，其將巨噬細胞推向促炎抗腫瘤的方向。

研究團隊在皮下MC38腫瘤模型中給予5α,6α-環(huán)氧膽固醇單藥治療，發(fā)現(xiàn)腫瘤生長被顯著抑制；當(dāng)該氧固醇與臨床常用化療藥物5-氟尿嘧啶聯(lián)合給藥時，抗腫瘤效果進一步增強，聯(lián)合治療組小鼠的腫瘤體積和重量均較單藥組明顯縮小，腫瘤內(nèi)CD8陽性T細胞的比例和干擾素γ表達水平也同步提升。他們使用抗CSF1R抗體清除巨噬細胞后，氧固醇的腫瘤抑制效果便不復(fù)存在，這一結(jié)果證明了該治療策略的作用完全依賴于巨噬細胞。

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