來源：市場資訊

（來源：小張聊科研）

今天通過一篇中國醫學科學院國家癌癥中心/國家臨床研究中心/癌癥醫

有很多粉絲關注線粒體功能障礙，今天我們就來看一篇發表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》上的綜述：Mitochondrial dysfunction: mechanisms and advances in therapy，線粒體功能障礙：機制及治療進展。

這篇綜述的核心內容聚焦于線粒體功能障礙的機制及其在治療中的最新進展。線粒體是細胞內的能量工廠，其功能障礙與多種常見疾病密切相關，包括心血管疾病、神經退行性疾病、代謝綜合征和癌癥。文章詳細探討了線粒體功能障礙的多面性及其在疾病中的復雜作用機制，并綜述了當前針對線粒體功能障礙的治療策略。

線粒體功能障礙的復雜性在于其多樣的表型和難以捉摸的閾值，這使得我們對其在疾病中的貢獻的理解變得復雜。盡管如此，線粒體仍然是最重要的治療靶點之一。近年來，針對線粒體功能障礙的治療策略不斷涌現，并已進入臨床試驗階段。這些策略包括使用健康的線粒體來補充或替換受損的線粒體，并在多種疾病的臨床前試驗中顯示出潛力。線粒體的組成部分，如線粒體DNA（mtDNA）、線粒體定位的微小RNA和相關蛋白，也可以作為增強免疫代謝疾病和組織損傷中線粒體功能的潛在治療劑。

線粒體功能障礙的機制

線粒體功能障礙的機制涉及多個方面，包括生物能量學、氧化應激、鈣離子穩態失調、線粒體動力學異常和質量控制機制。這些機制在多種疾病中發揮作用，例如缺血/再灌注損傷、神經退行性疾病、代謝綜合征和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）。

治療策略

文章總結了當前針對線粒體功能障礙的治療策略，包括飲食補充劑和靶向治療。飲食補充劑如輔酶Q10、N-乙酰半胱氨酸（NAC）和MitoQ等已被研究用于減輕氧化應激和改善線粒體功能。靶向治療則包括使用小分子藥物直接調節線粒體動力學、增強生物發生和減輕氧化應激。此外，基因替代療法和基因編輯技術也為治療遺傳性線粒體缺陷提供了希望。

線粒體移植

線粒體移植作為一種新興的治療策略，通過將健康的線粒體移植到受損的細胞中，以恢復線粒體功能。這一策略在多種動物模型中顯示出良好的效果，并在一些兒科患者中進行了嘗試。然而，線粒體移植的臨床轉化仍面臨挑戰，包括線粒體活力不穩定、細胞內化效率低和治療效果短暫等問題。

下面我們通過文章的Figure看一下。

圖 2：線粒體活動的示意圖。線粒體在細胞中的多重功能和行為。線粒體不僅是細胞的能量工廠，還參與細胞內信號傳導、細胞間信號傳遞以及細胞命運的調控。線粒體通過其動態過程（如融合與分裂）、質量控制機制（如自噬和蛋白降解）以及與細胞核的協同作用來維持細胞穩態。圖中還展示了線粒體的結構基礎，包括線粒體內外膜、膜電位、線粒體DNA（mtDNA）的維持和蛋白質合成等關鍵過程。此外，線粒體在能量代謝中的核心作用也得到了體現，包括三羧酸循環（TCA cycle）和氧化磷酸化（OXPHOS）過程，以及脂肪酸和谷氨酰胺的代謝途徑。這些功能和行為的協調作用使線粒體成為細胞內不可或缺的細胞器。

圖 3：細胞信號通路匯聚于線粒體。多種細胞信號通路匯聚于線粒體，強調了線粒體在細胞內穩態和應激反應中的核心作用。圖中展示了鈣離子穩態、能量和營養感應（通過AMPK、mTOR和Sirtuins）、先天免疫反應（通過cGAS-STING、炎癥體和TLR9）、凋亡調控、未折疊蛋白反應（UPR）以及細胞衰老誘導等關鍵信號通路。這些通路通過線粒體的信息處理系統（MIPS）將離子、蛋白質、營養物質和能量狀態的復雜組合解碼為靶向的基因程序，從而引發細胞增殖、分化、收縮、分泌和凋亡等適應性反應，對生物體的生存和進化適應性至關重要。

圖 4：線粒體功能障礙在疾病發病機制中的機制。總結了線粒體功能障礙在多種疾病發病機制中的多種機制。圖中展示了六個關鍵的線粒體功能障礙過程：1）缺血/再灌注損傷中的反向電子傳遞（RET），導致ROS過度產生，可能損傷mtDNA；2）阿爾茨海默病（AD）和帕金森病（PD）中蛋白質錯誤折疊和翻譯錯誤的積累；3）線粒體動力學失衡，通過ROS、Ca2+和Aβ影響線粒體形態和功能；4）多種通透性轉換孔導致線粒體內容物釋放，啟動細胞死亡；5）代謝失調導致能量失衡，加劇胰島素抵抗；6）線粒體基因組不穩定導致基因表達改變和線粒體功能衰竭。這些機制共同強調了線粒體在細胞健康和多種疾病發病機制中的核心作用，并指出了潛在的治療靶點。

圖 5：線粒體及其成分移植的治療應用。總結了線粒體及其成分移植在不同疾病中的治療效果。圖中展示了從不同組織和細胞來源的線粒體及其成分，對線粒體水平（灰色箭頭）的影響。增加的改變用向上箭頭表示，減少的改變用向下箭頭表示。線粒體移植通常恢復受損線粒體的ATP生產能力并減少ROS產生。此外，線粒體移植通過抑制細胞內色氨酸-IDO-Kyn通路，改善精神障礙和衰老的認知表現。在四氯化碳（CCl4）誘導的肝損傷中，移植的線粒體通過觸發UPRmt通路增加一系列抗氧化酶，改善OXPHOS功能。此外，間充質干細胞（MSCs）還通過微小RNA轉移抑制巨噬細胞的TLR信號傳導，減少炎癥反應。