撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

阿爾茨海默病（AD）是最常見的神經退行性疾病，其特征為認知功能障礙和記憶力下降。近年來，全球人口老齡化導致阿爾茨海默病患者數量顯著增加，給社會和經濟帶來了沉重負擔。阿爾茨海默病的主要病理特征包括腦內神經遞質系統的失調、β-淀粉樣蛋白（Aβ）異常積聚形成斑塊，以及 Tau 蛋白過度磷酸化導致神經纖維纏結。然而，阿爾茨海默病的確切病因，至今仍未明確，且目前尚缺乏理想的臨床干預手段。

研究人員普遍認為，激活胰高血糖素樣肽-1 受體（GLP-1R）可調控阿爾茨海默病中的代謝紊亂。但目前仍缺乏支持這一假設的直接證據，且還沒有能有效穿透血腦屏障（BBB）的口服 GLP-1R 激動劑。

2026 年 6 月 22 日，中國藥科大學高向東教授、陳松教授團隊（杜怡萱博士為論文第一作者）在 Cell 子刊Cell Metabolism上發表了題為：Oral GLP-1 receptor agonist promotes astrocyte-neuron lactate and lipid transfer with neuroprotective effects 的研究論文。

該研究開發了一種能夠穿越血腦屏障的口服 GLP-1R 激動劑——OHP2，其能夠促進星形膠質細胞與神經元之間的乳酸和脂質轉運，發揮神經保護作用，緩解阿爾茨海默病中的代謝紊亂。

近年來，隨著研究人員對阿爾茨海默病的深入探索，我們對這種疾病的理解不斷進步。美國國家老齡化研究所-阿爾茨海默病協會（NIAAA）持續更新阿爾茨海默病的診斷指南，強調采用AT(N)VS標準進行診斷，并對疾病分期提供了更詳細的劃分，從而推動了藥物研發。AT(N)VS 標準是一種基于淀粉樣蛋白（A）、tau 蛋白（T）、神經退行性變（N）、血管因素（V）和突觸丟失（S）對阿爾茨海默病生物標志物進行分類的框架體系。除已獲批超過二十年的五種阿爾茨海默病藥物外，Lecanemab 的出現使靶向 β-淀粉樣蛋白（Aβ）的治療藥物取得了重大突破。然而，Lecanemab 也面臨高昂的成本、運輸物流復雜以及在偏遠地區可及性有限等挑戰。此外，阿爾茨海默病患者體內的 Aβ 病理并不總如以往所認為的那樣在臨床早期就顯現，相反，tau 蛋白磷酸化、代謝改變和炎癥激活可能先于 Aβ 病理發生。因此，針對多種分子靶點的藥物干預手段的發展，有望推動阿爾茨海默病治療的進步。

越來越多的證據表明，代謝紊亂與阿爾茨海默病（AD）之間存在關聯。大腦僅占人體重量的 2%，卻消耗了約 20% 的能量，因此其極易受到能量代謝障礙的影響。值得注意的是，葡萄糖代謝異常在阿爾茨海默病患者大腦中普遍存在，并與認知功能下降呈正相關。在阿爾茨海默病發病前的輕度認知障礙（MCI）階段，即可檢測到腦部葡萄糖代謝降低 20%-25%。這表明，葡萄糖代謝紊亂可能引發或加重阿爾茨海默病的早期病理變化。從大腦能量代謝異常的角度來研發阿爾茨海默病的治療方法，已成為一種新的研究策略。

近期對于利拉魯肽和司美格魯肽等 GLP-1R 激動劑的臨床試驗表明，它們在糖尿病和肥胖患者中具有改善記憶和認知功能的潛力。鑒于患者依從性至關重要，且口服藥物便于運輸和保存，因此患者通常更傾向于選擇口服藥物。目前，口服版司美格魯肽是唯一已開展大規模 3 期臨床試驗用于治療阿爾茨海默病的 GLP-1R 激動劑。然而，研究顯示，利拉魯肽和司美格魯肽等脂肪酸修飾的 GLP-1R 激動劑難以穿越血腦屏障（BBB）。

GLP-1R 激動劑的抗炎和減重作用依賴于對下丘腦區域 GLP-1R 的激活，這一過程無需穿越血腦屏障。在阿爾茨海默病藥物研發中，普遍認為能夠穿透血腦屏障的藥物療效更優。

在這項最新研究中，研究團隊開發了一種具有增強的血腦屏障穿透性的口服 GLP-1R 激動劑，命名為——OHP2，其在治療阿爾茨海默病方面展現出良好的潛力。

OHP2主要激活星形膠質細胞上的 GLP-1R，促進有氧糖酵解并增加乳酸釋放。星形膠質細胞來源的乳酸被神經元攝取后，可升高組蛋白 H3 第 9 位賴氨酸的乳酸化修飾（H3K9la），進而促進脂質從神經元向星形膠質細胞的轉運。這種星形膠質細胞與神經元之間的代謝耦合維持了持續的有氧糖酵解，為阿爾茨海默病提供了一種潛在治療策略。OHP2 誘導的 H3K9la 連接了葡萄糖與脂質代謝循環，促進了星形膠質細胞與神經元間的代謝協同，從而緩解阿爾茨海默病中的代謝紊亂。

該研究的亮點：

• 該研究開發了具有強效阿爾茨海默病治療潛力的口服且可穿越血腦屏障的 GLP-1R 激動劑 OHP2；

• 大腦內 GLP-1R 在 OHP2 治療阿爾茨海默病中的作用大于外周 GLP-1R；

• OHP2 誘導的星形膠質細胞乳酸升高神經元 H3K9la，連接葡萄糖-脂質代謝；

• OHP2 誘導的 H3K9la 建立了代謝聯系，為阿爾茨海默病治療提供有氧糖酵解能量。

總的來說，該研究為阿爾茨海默病藥物研發提供了一種新的候選分子，并表明通過激活大腦內 GLP-1R 來促進星形膠質細胞與神經元之間的代謝耦合，可能是治療阿爾茨海默病的一種潛在方法。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(26)00224-X