NVVI 洞見

一項針對不可切除早期和中期肝細胞癌（HCC）的多中心隨機非劣效性臨床試驗（RAD-18-TAcE），共納入111例患者，比較單純經動脈栓塞（TAE）與阿霉素藥物洗脫微球化療栓塞（DEM-TACE）的療效與安全性。結果顯示，兩組在主要終點至疾病進展時間（TTP，中位數分別為7.56 vs 7.98個月）、總生存期（OS）、客觀緩解率（約85% vs 87%）、嚴重不良事件發生率及住院天數上均無統計學差異，證實小粒徑微球TAE與DEM-TACE的臨床結局相當。

一句結論：
對于不可切除的早期和中期肝細胞癌，單純經動脈栓塞（TAE）是小粒徑藥物洗脫微球化療栓塞（DEM-TACE）的有效且安全的替代方案，兩者在療效和安全性上無顯著差異。

肝細胞癌（HCC）對全球醫療保健系統構成了相當大的挑戰，其發病率和死亡率不斷上升。在針對該腫瘤的多種治療方式中，經動脈介入治療是一種基石方法，可提供微創的局部治療并獲得良好的結果。

經動脈化療栓塞（TACE）是不可切除HCC最廣泛采用的血管內治療方法，它通過將化療藥物直接輸送到腫瘤，同時通過栓塞誘導缺血。藥物洗脫微球經動脈化療栓塞（DEM-TACE）提供持續的藥物釋放和更可控的栓塞，毒性更小，但與常規化療栓塞（c-TACE）相比，患者生存率并無差異。自問世以來，DEM-TACE已成為許多中心的標準療法。經動脈栓塞（TAE）是一種不使用化療藥物的栓塞技術，在實現腫瘤去血管化方面表現出良好的療效。盡管DEM-TACE的使用日益增多，但關于其與常規TAE相比的療效和安全性仍存在疑問。雖然DEM-TACE通過其化療和栓塞的雙重作用提供了理論上的優勢，但這些優勢是否能轉化為有意義的臨床結果仍不確定。事實上，迄今為止尚無明確證據表明將抗癌藥物與單純栓塞聯合使用有益處。此外，栓塞術后副作用是由栓塞本身、添加藥物還是兩種成分共同引起的，目前仍不清楚。最后，DEM-TACE比TAE更昂貴。因此，鑒于當前對癌癥相關醫療費用控制的關注，在為這種日益常見的癌癥尋找HCC治療成本節約機會可以改善醫療保健。

本研究旨在比較一線DEM-TACE和TAE在不可切除HCC中的療效，假設在小尺寸微球栓塞中添加藥物與至疾病進展時間（TTP）的差異無關。

材料與方法

研究設計

這項干預性、多中心、前瞻性、非劣效性隨機開放標簽研究旨在比較TAE和DEM-TACE在不可切除HCC患者中的療效和安全性。該試驗根據道德標準進行，并獲得了機構審查委員會的批準。

篩選標準

患者根據表1總結的納入和排除標準進行選擇。

表1 研究的納入與排除標準

應用m-HAP-II B級或C級以及UNOS/TNM分期進行隨機化分層，以獲得兩組中m-HAP-II B/C級和UNOS/TNM T1至T4a期相似的患病率。

終點

主要終點是至疾病進展時間（TTP），定義為從開始治療到根據實體瘤改良反應評價標準（mRECIST）確定的客觀疾病進展的時間間隔。次要終點包括通過評估嚴重不良事件（SAE）（根據CIRSE實踐分類標準為3級及以上）、比較腫瘤放射學緩解和總生存期（OS）進行的安全性分析，最后是DEM-TACE與TAE的住院天數比較。

樣本量和隨機化

就主要終點而言，本研究設計為DEM-TACE和TAE之間的等效性試驗。基于我們先前多中心的經驗結果，DEM-TACE組的TTP參考值設定為9個月。預計TTP的標準差不超過6個月，這歸因于入組標準和分層隨機化帶來的嚴格患者篩選。等效界值設定為兩組之間不超過5個月。相應地，使用適當的統計公式，每組將包括69名患者（α:0.05; 1-β:0.80）。考慮到10%的脫落率，每組最終樣本量為77名患者，總計154名參與者。

治療

兩個治療組均接受了供應HCC的動脈分支的栓塞，但只有DEM-TACE組（A組）的患者接受了動脈內化療（阿霉素）。兩種治療均在影像學證實存在殘留活性腫瘤或隨訪中發現肝內遠處復發后按需重復進行。栓塞期間的導管插入水平（葉、段或亞段）根據病例復雜性選擇，只要技術上可行，優先考慮超選擇性方法。

A組（使用微球的DEM-TACE化療栓塞）：該組使用的化療藥物是阿霉素，由Embozene TANDEM?（Boston Scientific）微球攜帶進入腫瘤。TANDEM? Embozene微球由不可吸收、生物相容性的水凝膠微球制成，經過精密校準并涂有無機全氟聚合物（Polyzene?-F）。根據制造商說明，微球加載阿霉素。水凝膠上可加載的最大劑量為每毫升50毫克阿霉素。每次治療可注射的最大阿霉素劑量為150毫克，因此每次治療使用的最大微球量為3毫升。本研究中使用的微球尺寸最大為100±25μm。

B組（使用微球的TAE栓塞）：TAE使用Embozene微球（Boston Scientific）進行。兩組使用相同的尺寸（100μm）。

影像學評估和隨訪

根據mRECIST評估腫瘤緩解和TTP。根據歐洲肝臟研究協會（EASL）指南，使用對比劑增強多期計算機斷層掃描（CT）或磁共振成像（MRI）進行影像學評估，具體取決于當地可用性。影像學隨訪安排在治療開始后1、3、6、9、12、15、18、21和24個月進行。圖像評估由每個參與地點的經驗豐富的放射科醫生根據機構標準執行。

統計分析

患者人口統計學和臨床特征以分類變量的頻數和百分比以及連續變量的均值±標準差或中位數和四分位距報告。為了調查兩組間基線人群特征的差異，我們對分類數據進行了卡方檢驗或Fisher精確檢驗。對于連續變量，在使用Shapiro-Wilk檢驗評估連續變量的分布正態性后，我們對對數正態分布的變量進行了t檢驗；如果無法進行正態性轉換，則使用非參數檢驗。如果兩組間差異足夠小，則認為治療等效。如前所述，等效范圍設定為-5至+5個月。計算風險比（HR）及其95%置信區間（95%CI）。雙尾p值<0.05被認為具有統計學意義。分析使用IBM SPSS 27.0（Armonk, NY: IBM Corp）進行。

結果

患者選擇和特征

在2019年12月至2022年12月期間，共有111名患者入組試驗，其中TAE組56名患者，DEM-TACE組55名患者。盡管樣本量計算確定每組69名患者，但由于缺乏招募（主要由于COVID-19大流行），僅納入了TAE組56名和DEM-TACE組55名。

本研究包括四個中心，涉及的中心和患者特征總結在表2和表3中。可以看出，兩組在基線特征上具有可比性。在DEM-TACE組中，平均年齡為69.7歲。中位最大腫瘤直徑為20.0毫米，中位結節數為1個。該組中有31名患者的MELD評分為6至9分，21名為10至13分，3名為14分以上。在TAE組中，平均年齡為67.4歲，該組的中位最大腫瘤直徑為23.0毫米，中位結節數為1.5個。該組中有21名患者的MELD評分為6至9分，28名為10至13分，7名為14分以上。每組的再治療率和栓塞期間導管插入水平見表4，兩組間無統計學差異。

表2 患者特征及各分組情況

1頻率與百分比，2中位數與四分位距，3對標準化變量進行的t檢驗，4Mann–Whitney U檢驗

表3 患者病因分布

表4 治療類型與再治療率

至疾病進展時間（TTP）

中位隨訪時間為18.5個月。兩名患者（每組一名）被排除在TTP計算之外，因為他們沒有進行任何放射學隨訪，一名接受了移植，另一名在首次隨訪前死亡。在TTP方面，兩種治療提供了相似的結果，DEM-TACE組中位數為7.98個月，TAE組為7.56個月（p=0.432）（圖1）。

圖1 疾病進展時間分析

僅考慮確診疾病進展的患者（n=74，其中DEM-TACE組41例，TAE組33例），DEM-TACE組和TAE組的平均TTP分別為8.43個月和6.68個月，平均差為1.75個月，差異的95%置信區間為-1.47至+4.97。雙尾p值為0.281，這意味著沒有證據拒絕兩種治療等效的零假設。此外，平均差的置信區間落在等效范圍內，支持治療等效的結論。TOST（雙單側檢驗）結果顯示，下側TOST p<0.001，上側TOST p=0.022。

事后功效分析

在確診疾病進展的41名DEM-TACE組患者中，平均TTP為 8.43±7.43個月，TAE組33名患者中為 6.68±6.18個月，使用雙單側、雙樣本、不等方差（Welch）t檢驗，總體I型錯誤率 (α)為0.05，檢測到觀察到的1.75個月平均差的統計功效為0.65。

不良事件

在安全性方面，遇到的SAE數量非常少，總結在表5中。特別是，DEM-TACE組發現2起可能與手術相關的SAE（胰腺炎和肝膿腫），而TAE組僅發現1起SAE（胃出血）。

表5 嚴重不良反應分布

總生存期和腫瘤緩解評估

評估了OS和使用專用標準（mRECIST）評估的腫瘤放射學緩解，比較了兩種治療在6個月時的最佳總體緩解。如下表所示，在DEM-TACE組中，57.4%的患者達到完全緩解，27.8%部分緩解，1.9%疾病穩定，13.0%疾病進展。在TAE組中，49.1%達到完全緩解，38.2%部分緩解，3.6%疾病穩定，9.1%疾病進展。DEM-TACE的客觀緩解率為85.2%，TAE為87.3%（p=0.788），而疾病控制率分別為87.0%和90.9%（p=0.556）。OS分析顯示，DEM-TACE的平均生存期為24.40個月，TAE為22.00個月，組間差異無統計學意義（p=0.270）。這些結果表明DEM-TACE和TAE治療的療效和生存結果相似（表6和圖2）。

表6 兩組最佳總體緩解情況匯總

A 完全緩解對比其他，B 總體分布

圖2 總生存期分析

住院天數

TAE組的平均住院日為5.20天，DEM-TACE組為4.62天。考慮到先前各點強調的兩種治療效果相同，評估了這一因素，結果顯示DEM-TACE和TAE之間的住院天數無統計學顯著差異（中位數均為4天，p=0.638）。

常規TACE被認為是中期BCLC的標準治療，然而，該手術有一個相當大的缺點，即缺乏技術標準化，導致患者和不同中心之間的結果比較不精確。近年來，DEM-TACE作為一種變體被引入，它提供了相當的OS率和TTP，具有更好的腫瘤選擇性藥物輸送和永久性栓塞，促進了程序標準化。

另一方面，TAE是一種無化療作用的簡單手術，但與c-TACE相比結果相當。在最近的一項系統綜述和薈萃分析中，Lawson等人發現c-TACE和TAE在OS、無進展生存期（PFS）和不良事件方面沒有差異，重新提出了化療藥物是否是獲得顯著腫瘤緩解所必需的問題。然而，比較c-TACE與TAE可能不是評估差異的最佳方法，因為明膠海綿不是誘導缺血的理想栓塞劑。相比之下，DEM-TACE使用永久性顆粒，可在病灶內誘導永久性栓塞和化療藥物釋放。

多項研究探討了c-TACE與TAE以及DEM-TACE與c-TACE的差異，然而，比較DEM-TACE和TAE且結果截然不同的研究很少。Cathomas等人在其回顧性研究中發現，這兩種治療對于不適合切除或消融的極早期和早期HCC同樣有效和安全，局部腫瘤控制和OS沒有差異。與之前的研究相反，Malgari等人的臨床試驗證明了DEM-TACE在TTP方面的明顯優勢，且具有相似的安全性。然而，他們承認了一個關于顆粒大小的顯著缺陷，因為其研究中使用的顆粒大小相當不均勻，從中等到大尺寸（300微米或以上）不等，這不是誘導組織缺血的理想選擇。相反，Brown等人在最近的一項臨床試驗中沒有發現兩組在OS方面有任何統計學顯著差異，但他們的研究也因納入了三分之一的BCLC C期患者而受到質疑，該組不被認為是TACE或TAE的理想對象。與之前的研究相比，我們在所有患者中僅使用了100微米顆粒，增強了治療的缺血成分并減少了異質性，并且我們僅納入了根據m-HAP-II、UNOS/TNM標準和BCLC指南可接受TACE/TAE治療的患者。

此外，必須承認TTP作為HCC試驗終點的重要性。TTP代表從開始治療到檢測到腫瘤進展或復發的時間間隔。在HCC管理中，延長TTP是一個關鍵目標，因為它與患者預后改善相關，包括OS和生活質量（QoL）。

盡管這些結果與Malgari等人的臨床試驗結果不一致，但這也可能由不同的患者選擇、樣本量，尤其是平均腫瘤尺寸（在我們的研究中要小得多）來解釋。盡管DEM-TACE具有理論上的優勢，但我們的研究結果表明，與常規TAE相比，這些優勢可能不會導致TTP的顯著差異，尤其是在小結節中。

與我們的發現相反，之前的一項研究報告了C-TACE和DEM-TACE在住院時間上的顯著差異，后者與較短的住院時間相關。然而，我們的研究沒有證明兩種治療方式在住院天數上有任何統計學顯著差異。這種差異引發了關于DEM-TACE所謂優勢的重要問題，特別是在成本效益方面。鑒于DEM-TACE相關的材料成本較高，在我們的隊列中沒有減少住院時間，這挑戰了DEM-TACE比其他治療提供優越經濟效益的假設，強調了需要進一步比較研究以更好地確定其在常規臨床實踐中的價值。

此外，SAE是選擇HCC治療方式的重要考慮因素，因為它們會顯著影響患者的生活質量和治療的依從性。在我們的研究中，我們沒有發現兩種手術在SAE方面有統計學意義，這與Malgari等人和Brown等人的報告一致。然而，SAE的差異在臨床試驗中很難評估，因為這些手術中此類事件相當罕見，因此系統綜述和薈萃分析更適合于此。事實上，一項包含五項試驗的薈萃分析顯示，TACE（cTACE或DEM-TACE）發生嚴重不良事件的風險高于TAE（RR=1.33, 1.03-1.73, p=0.03），但2年生存率無顯著差異（RR=0.88, 0.74-1.06, p=0.18）。

盡管本試驗提供了證據，但仍需考慮幾個局限性。一個主要局限性是，該研究未達到研究方案中規定的計劃樣本量，這降低了統計功效，限制了強有力地證明治療間等效性的能力。此外，腫瘤緩解和疾病進展是在每個參與中心進行本地評估的，沒有進行集中或盲法圖像審查，這降低了隨機臨床試驗環境中基于影像學的主要終點（TTP）的穩健性和可重復性。另外，安全性評估仍然不完整，因為只有嚴重不良事件根據CIRSE標準進行了重新分類，而輕微并發癥沒有被前瞻性地收集或分析，限制了對治療組間安全性譜的全面比較。此外，該試驗只研究了一種化療藥物，因此不能排除使用其他藥物時DEM-TACE和TAE之間的潛在差異。未來的研究工作應通過開展更大規模的前瞻性研究、延長隨訪時間、標準化治療方案和使用不同的化療藥物來解決這些局限性，從而為TAE和DEM-TACE的比較療效提供更明確的結論。

結語

在這項隨機臨床試驗中，對于不可切除的早期和中期HCC的治療，TAE在小顆粒多柔比星DEM-TACE中顯示出相當的結果。這些發現表明，TAE可被考慮作為治療HCC的同等替代方案，在安全性和有效性方面沒有差異。

參考文獻：Mosconi C, Taninokuchi Tomassoni M, Zanella S, et al. Transarterial Embolization Alone Versus Drug-Eluting Microspheres Chemoembolization for Hepatocellular Carcinoma (RAD-18-TAcE): A Multicenter Randomized Clinical Trial. Cardiovasc Intervent Radiol. Published online June 9, 2026. doi:10.1007/s00270-026-04487-3

內容來源：CET學堂

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介入小崔哥

崔偉醫學博士

廣東省人民醫院 微創介入科

• 擅長肺結節與肺癌、原發性肝癌和轉移性肝癌、梗阻性黃疸（膽管癌、胰腺癌等）、胃癌、結直腸癌、血管瘤、子宮肌瘤等良惡性腫瘤的微創介入（灌注化療、栓塞、消融、粒子、支架、濾器、輸液港等）與綜合治療（化療、靶向、免疫等）

• 微信公眾號“介入小崔哥”創立人

• 火爆全網的“腫瘤思維導圖”主編

• 榮獲2021、2022年度“年度好大夫”稱號

• 廣東省器官醫學與技術學會腫瘤精準醫學專業委員會 常務委員

• 嶺南血管瘤血管畸形聯盟 常務理事

• 廣東省基層醫藥學會呼吸介入診療專委會 委員

• 《中華介入放射學電子雜志》 通訊編委

• 主持國家自然科學基金青年項目一項

• 榮獲廣東省醫學科技進步二等獎一項

• 曾多次受邀參加國內外學術會議，在北美放射學年會（RSNA，專業領域top1）等會議進行口頭報告

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