上海
編者按：全世界大約每6000~10000名新生兒中就有1人患有脊髓性肌萎縮癥（SMA）。SMA致殘、致死率高，一度無藥可治。近年隨著產業界的不懈努力，多款新藥接連問世，患者的生活質量大幅提高。為了實現更高的治療甚至治愈目標，當下有近百款SMA管線已進入臨床研發階段。作為全球醫藥創新的賦能者，藥明康德一直以來依托一體化、端到端的CRDMO賦能平臺，助力全球合作伙伴，推進包括SMA在內的各類疾病的創新療法開發，加速造福病患。
脊髓性肌萎縮癥（Spinal Muscular Atrophy，SMA）是一種由遺傳基因缺陷引起的神經肌肉疾病，主要特點是運動神經元逐漸退化，導致肌肉無力和萎縮。對兒童患者來說，由于運動發育遲緩，他們甚至可能無法抬頭、坐穩、爬行或行走，最終因呼吸、吞咽困難死亡。
科學界對SMA的認知最早可追溯到100多年前。
1891年，奧地利神經病學家Guido Werdnig在病例記錄中描述了兩名特殊的患兒病例，他們自10個月起便逐漸表現出乏力、行動困難的癥狀，這也是醫學界對SMA的首個正式報告。SMA是一種罕見病，大約每6000~10000名新生兒中會出現1例。
隨后的一百多年里，盡管科學家逐漸識別出多種SMA亞型，卻始終無法解釋其背后的真正原因。直到20世紀末，隨著遺傳學技術的突飛猛進，SMA的病因才逐漸浮出水面。
圖片來源：123RF
1990年，研究人員初步鎖定了致病基因的大致位置。5年后，法國遺傳學家Judith Melki團隊利用“定位克隆”技術，成功識別了SMA的致病基因。
如今我們知道：在人類5號染色體上存在兩條高度相似的基因——靠近端粒的
SMN1和靠近著絲粒的
SMN2。正常情況下，
SMN1負責合成“運動神經元存活蛋白”（簡稱SMN蛋白），維持運動神經元的正常功能；
SMN2雖可部分替代，但由于一個單堿基突變，其mRNA剪接異常，只有約10%–20%的蛋白具有完整功能。
這種主要依靠
SMN1的機制存在重大風險——一旦SMN1突變，SMN2制造出的蛋白不足便會導致運動神經元退化和肌肉萎縮。長期以來，SMA幾乎無特異性治療手段，患者只能依靠呼吸支持和對癥護理，逐漸在肌肉萎縮中失去生命。
與此同時，基因層面的認知也為治療指明了方向：要么修復
SMN1，要么增強
SMN2的功能。
首款SMA療法的誕生
首先取得突破的，是增強SMN2這一策略。
本世紀初，科學家將目光投向了反義寡核苷酸（ASO）技術。這類分子能夠與mRNA特異性結合，從而調節基因表達。盡管ASO的概念早在20世紀70年代就提出，但真正能用于治療的技術平臺直到21世紀前后才逐漸成熟。
2006年，馬薩諸塞大學醫學院Ravindra Singh教授團隊發現，
SMN2中存在一個名為ISS-n1的片段，它會干擾SMN2的正常剪接過程，使其難以生成功能性SMN蛋白。
與此同時，Ionis Pharmaceuticals的研究者也在開發治療SMA的ASO分子。經過大量篩選，他們于2008年找到活性最優的候選物ASO 10-27。該分子能夠抑制ISS-n1，使SMN2重新生成更多有效的SMN蛋白。
在早期測試中，ASO被遞送至模擬SMA病理的小鼠脊髓后，能夠順利被運動神經元吸收，并促使其產生功能性SMN蛋白，進而預防SMA樣病理特征。這項研究為后續臨床試驗的開展奠定了基礎。
2012年，渤?。˙iogen）與Ionis Pharmaceuticals達成戰略合作，推動該藥進入后續臨床與商業化階段。這款藥物之后被命名為Spinraza（諾西那生鈉，nusinersen）。2016年，其3期臨床的中期數據顯示：在122名不足6月齡起病的患兒中，接受治療的患兒在運動功能方面出現顯著改善。
同年12月，Spinraza獲得美國FDA批準，成為首款治療SMA的創新療法；2019年，Spinraza在中國獲批上市。長期隨訪數據顯示，接受Spinraza治療的患兒，100%可以在不要協助的情況下坐立，88%的患兒能實現自主行走。
SMA基因療法問世
另一條路徑——恢復SMN1功能——則由基因療法打開了突破口?；虔煼ㄍㄟ^將正?；驅氪嬖谌毕莸募毎?，幫助細胞恢復健康功能，從根源治療遺傳病。
2008年，美國藥物遞送專家Brian Kaspar團隊的博士后Kevin Foust發現，AAV9腺相關病毒能夠穿越小鼠的血腦屏障，并在中樞神經系統廣泛分布。
這一發現十分振奮人心。因為血腦屏障會阻擋許多大分子藥物進入大腦發揮作用，這也是大量神經疾病療法失敗的原因。而AAV9不僅能穿透屏障，還能攜帶正常的SMN1基因，這一特性意味著它或許能將治療基因直接送入大腦和脊髓區域。
他們在SMA小鼠模型中驗證了這一策略——本應過早死亡的小鼠成功在治療下延長了壽命；后續的猴子模型也顯示出類似結果。
2013年，Kaspar與幾位生物技術領域的企業家共同創立了基因療法公司AveXis，并將這項技術推進至臨床。2014年，AVXS-101（OAV101）正式啟動臨床試驗。
截至2017年8月，15名接受治療的患兒全部活過了20個月且無需長期機械通氣；在接受高劑量治療的12名患兒中， 11名可獨立坐起，有2人甚至能實現獨立行走。
2018年，諾華（Novartis）收購AveXis并獲得了生物技術新銳REGENXBIO的基因療法技術平臺的獨家授權，用于推動AVXS-101等創新基因療法的研發。2019年5月，AVXS-101以 Zolgensma的商品名獲FDA批準，用于治療SMN1雙等位基因突變的2歲及以下SMA患兒。Zolgensma成為全球首個SMA基因療法，同時也是第二款獲批的SMA療法。
口服藥物橫空出世
為了給患者帶來更便捷的治療方式，相關領域的研究人員還在探索可口服的小分子療法。
例如，PTC Therapeutics提出了“小分子調控基因剪接”的策略，為口服式藥物的出現奠定了重要基礎。其與羅氏（Roche）旗下的基因泰克及SMA基金會合作，開發出了創新的口服SMA藥物——Evrysdi（利司撲蘭，risdiplam）。這種藥物可通過調節SMN2前體mRNA的可變剪接起效，使更多的mRNA保留第7外顯子，從而產生更多全長的SMN蛋白，改善運動神經元功能。
其關鍵臨床試驗表現亮眼：在2–7個月齡的嬰兒型患者中，41%的患兒可實現“獨立保持坐立至少5秒”，而未經治療的患兒無法完成這一動作。81%的患兒在治療23個月后，無需永久通氣即可存活；在2–25歲的晚發型患者中，經過Evrysdi治療一年后，患者運動功能評分顯著提升。
2020年8月，Evrysdi獲FDA批準，適用于2個月以上嬰幼兒及成人SMA患者。此后其適應癥繼續擴展，并在2025年新增片劑劑型，實現更便利的口服治療。
更多研究探索SMA治療新策略
盡管在出生后接受治療能夠改善SMA癥狀，但一部分患兒仍可能面臨嚴重的缺陷。如何在產前干預、修復神經元缺陷，成為研究者的下一個目標。最近，一項發表于《科學-轉化醫學》的研究就提出了通過羊膜腔內注射遞送ASO療法的新策略。
研究團隊向SMA小鼠模型的羊膜腔內注射ASO，可以使ASO安全地分布至胎兒中樞神經系統中，增加SMN蛋白的表達。相比于出生后的ASO治療，產前治療進一步提升了運動神經元數量、改善了運動軸突發育，提高了小鼠存活率。此外研究還證實了，羊膜腔內注射或顱內注射可以將ASO安全遞送至羊胎，驗證了在大型動物模型中的產前治療潛力。
同樣，一項發表于《新英格蘭醫學雜志》的研究也介紹了使用口服藥物利司撲蘭在SMA患兒出生之前進行干預的案例。參與研究的患兒在產前檢測中，已經被確認有SMN1缺陷。隨后，母親在孕期開始定期服用利司撲蘭。經過干預，新生兒在出生兩年多后尚未觀察到任何可識別的SMA病征，這一研究結果也展現出產前治療SMA的可行性。
另外，《細胞》雜志一項研究找到了進一步增強諾西那生鈉療效的策略。研究發現，當諾西那生鈉發揮作用時，會導致一種特殊的組蛋白修飾累積。當這種修飾過多時，會形成染色質“路障”，阻礙SMN蛋白的產生。而聯合使用組蛋白去乙?；敢种苿￢PA可抵消此效應，顯著提升SMN2基因中的有效部分的保留水平。
小鼠實驗顯示，諾西那生鈉與VPA聯用可協同提升SMN蛋白水平，將SMA模型小鼠中位生存期從20天延長至70天，并顯著改善神經肌肉功能。該研究為發展更高效SMA療法提供了新方向。
從百年前的“無法解釋”的疑難雜癥到明確SMA病因，再到ASO、基因療法、口服小分子的相繼問世，產學研合力為SMA患者帶來了更健康的生活狀態。為了填補患者的未盡需求，眼下全球仍有數十款SMA新藥處于積極研發之中，未來有望惠及更多患者。正是這種薪火相傳的探索精神，為后世打開了一扇攻克罕見疾病、延續生命希望的大門。
作為創新的賦能者，藥明康德很高興能助力合作伙伴，加速各種創新療法的問世，造福病患。未來，藥明康德也將持續以一體化、端到端的CRDMO賦能平臺，助力支持全球合作伙伴加速創新藥物的研發生產進程，讓科學突破更快為患者帶來福祉。在本文的最后，讓我們再次向那些為SMA治療領域付出心血的英雄們致以崇高的敬意。藥明康德也期待繼續與業界同仁并肩前行，共同追尋更多疾病的治愈答案。
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