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從無藥可用到精準靶向：HPP酶替代療法再進一步。

低堿性磷酸酶癥（HPP）是一種因ALPL基因突變導致的多系統(tǒng)受累罕見病。因其臨床表現(xiàn)異質(zhì)性強，誤診、漏診率較高。近期，國際兒童骨與礦物質(zhì)學會（ICCBH）年會上公布了新型酶替代療法（ERT）Efzimfotase Alfa的III期臨床研究（MULBERRY等）數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示其能顯著修復兒童患者的骨骼病變并改善其運動功能。本文結(jié)合最新國際診斷標準與前沿循證數(shù)據(jù)，系統(tǒng)梳理兒童HPP的診療策略。

一、疾病本質(zhì)與臨床特征：被“低ALP”掩蓋的多系統(tǒng)受累罕見病

HPP是一種以骨骼礦化障礙、牙齒脫落及血清堿性磷酸酶（ALP）水平反常性減低為特征的罕見單基因遺傳性疾病 [1] ，于2018年被納入我國《第一批罕見病目錄》。全球預測患病率約為17.6/100,000 [2] 且臨床表現(xiàn)高度異質(zhì)，常被誤認為佝僂病、骨軟化癥或成骨不全癥。

1. 根本病因：ALPL基因突變引發(fā)“礦化抑制”

HPP的分子機制在于編碼組織非特異性堿性磷酸酶（TNSALP）的ALPL基因發(fā)生致病性突變（目前已發(fā)現(xiàn)400余種突變類型，呈常染色體顯性或隱性遺傳），導致體內(nèi)ALP活性顯著下降。由此引發(fā)其天然底物——無機焦磷酸鹽（PPi）和磷酸吡哆醛（PLP）等在細胞外異常蓄積。其中，高水平的PPi是強效的礦化抑制物，會直接阻礙羥基磷灰石晶體的形成，從而導致骨礦化障礙及多器官受累 [3] 。

2. 臨床表現(xiàn)：貫穿全生命周期，負擔隨年齡疊加

HPP的發(fā)病貫穿整個生命周期，根據(jù)起病年齡和表現(xiàn)可分為圍產(chǎn)期型、嬰兒型、兒童型、成人型及單純牙型。其臨床負擔隨年齡增長逐漸加重和演變 [1,4] 。

• 圍產(chǎn)期及嬰兒型（<6個月）：病情最為危重，常表現(xiàn)為嚴重骨礦化減少、顱縫早閉、胸廓畸形、呼吸功能不全及維生素B6反應性癲癇發(fā)作，多為致死型。

• 兒童型（6個月~18歲）：核心表現(xiàn)包括乳牙過早脫落（常不伴發(fā)炎且根部完整）、佝僂病樣骨骼改變（膝內(nèi)/外翻）、矮身材、骨痛及反復發(fā)生的非典型骨折。骨骼礦化不良會進一步導致粗大運動發(fā)育里程碑延遲（如行走延遲）和肌無力，嚴重影響健康相關(guān)生命質(zhì)量。

• 成人型（>18歲）：常表現(xiàn)為反復發(fā)生的跖骨應力性骨折、股骨假性骨折、骨軟化癥、關(guān)節(jié)疼痛和肌無力，極易與骨質(zhì)疏松癥混淆。

3. 篩查與診斷：重視年齡校正的“低ALP”線索，引入多維評分標準

HPP的臨床篩查關(guān)鍵在于關(guān)注常規(guī)生化或肝功能報告中的ALP指標。只要ALP水平持續(xù)低于正常參考值下限（LLN），排除肝功能異常、大劑量雙膦酸鹽或地舒單抗等藥物影響后，應高度警惕HPP。需特別注意：兒童因骨骼生長旺盛，其ALP基線水平遠高于成人，切勿套用成人參考范圍而漏診。一般而言，若兒童ALP<160 U/L（應結(jié)合年齡、性別判斷）或成人ALP<40 U/L，即為顯著低值，需結(jié)合臨床表現(xiàn)進一步排查 [5] 。

在診斷層面，目前臨床逐步推行國際更嚴謹?shù)?strong>“2個主要標準，或1個主要標準+2個次要標準”組合診斷模式 [6] ：

• 成人：主要標準包括ALPL基因檢測陽性、ALP底物升高、非典型股骨骨折、復發(fā)性跖骨骨折；次要標準包括骨折愈合不良、慢性肌肉骨骼疼痛、早期無創(chuàng)性牙齒脫落、軟骨鈣質(zhì)沉著、腎鈣質(zhì)沉著。

• 兒童：主要標準為ALPL基因檢測陽性、ALP底物升高、乳牙過早脫落、X線提示佝僂病表現(xiàn)；次要標準包括身材矮小/生長緩慢、運動發(fā)育里程碑延遲、顱縫早閉、腎鈣質(zhì)沉著、維生素B6反應性癲癇發(fā)作。

在鑒別診斷方面，臨床需根據(jù)發(fā)病年齡分層考量，重點與營養(yǎng)性佝僂病、骨軟化癥、骨質(zhì)疏松癥等鑒別。以兒童期為例，需重點排除營養(yǎng)性佝僂病——后者由維生素D缺乏導致，血清ALP水平通常顯著升高，而HPP患者的ALP則特異性降低。臨床切不可盲目給予HPP患者高劑量鈣劑或維生素D，否則易誘發(fā)高鈣血癥、高尿鈣及腎鈣質(zhì)沉著。

二、治療格局的演變與突破：從對癥支持到靶向酶替代治療

在針對病因的特異性藥物問世前，HPP的臨床管理主要依賴于骨科手術(shù)（如髓內(nèi)固定）、對癥止痛以及重癥呼吸支持等對癥手段，無法阻斷疾病的病理進展。

酶替代療法（ERT）的出現(xiàn)徹底改變了這一多系統(tǒng)罕見病的治療結(jié)局。通過外源性補充重組人TNSALP，直接分解患者體內(nèi)堆積的PPi，從而在分子源頭“解鎖”被抑制的骨礦化過程，促進骨骼正常發(fā)育。近期在ICCBH年會上公開發(fā)布的新型ERT制劑Efzimfotase Alfa（EFZ）的III期臨床項目（MULBERRY、CHESTNUT及HICKORY研究），為臨床提供了最新的高循證醫(yī)學證據(jù)。

1. MULBERRY研究：針對兒童初治患者的骨骼與功能多維改善

MULBERRY是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的III期研究，旨在評估EFZ在2~<12歲、既往未接受過ERT治療的兒童HPP患者中的療效與安全性。研究共納入29例患兒（EFZ組19例，安慰劑組10例），主要隨訪至第25周。

數(shù)據(jù)表明，研究達到了全部主要終點及關(guān)鍵次要終點：

• 骨骼礦化獲得實質(zhì)性改善：主要終點方面，經(jīng)盲態(tài)中央全盲影像學評估，EFZ組在第25周時的影像學整體變化印象評分（RGI-C）中位數(shù)較安慰劑組實現(xiàn)顯著改善（中位差異：1.67；95%CI: 0.66, 2.00；P=0.0003），標志著干預后佝僂病樣骨骼病變得到肉眼可見的改善。同時，反應佝僂病嚴重程度的RSS評分也同步顯著下降（中位差異：-1.00；P=0.0008）。

• 粗大運動與患者運動功能提升：關(guān)鍵次要終點顯示，評估患兒日常活動能力的PODCI整體功能評分顯著提高（中位差異：9.00；95%CI: 1.0, 22.0；名義P=0.0234）；針對≥4歲患兒的BOT-2身體力量與敏捷性標準評分亦獲得全面改善（中位差異：7.00；95%CI: 0.00, 16.00；名義P=0.0384），這意味著患兒的肌肉力量與活動受限得到了實質(zhì)性緩解；

• 生活質(zhì)量改善與良好安全性：提示患兒健康相關(guān)生命質(zhì)量的EQ-5D-Y健康指數(shù)顯著獲益（中位差異：0.14；95%CI: 0.01, 0.24；名義P=0.0196）。在雙盲治療期內(nèi)，EFZ耐受性良好，未觀察到非預期的安全性信號。

2. CHESTNUT與HICKORY研究：拓展至轉(zhuǎn)換治療與全年齡段患者

• CHESTNUT研究（轉(zhuǎn)換隊列）：針對既往已接受過既往酶替代療法長期治療的HPP患兒，轉(zhuǎn)換為EFZ治療后進行主動對照評估。初步結(jié)果顯示，轉(zhuǎn)換后的安全性特征與原治療期間具有可比性，且患兒已獲得的骨骼健康與礦化狀態(tài)得以穩(wěn)定維持。

• HICKORY研究（青少年與成人隊列）：評估EFZ在≥12歲的青少年及成人HPP患者中的臨床應用。數(shù)據(jù)顯示，該藥物在改善肌肉骨骼功能評分、緩解長期慢性疲勞癥狀等方面表現(xiàn)出積極的臨床獲益趨勢。據(jù)悉，該亮相研究的詳細數(shù)據(jù)及完整分析，將在2026年美國骨骼與礦物質(zhì)研究協(xié)會（ASBMR 2026）年會上作進一步學術(shù)匯報，值得持續(xù)關(guān)注。

三、總結(jié)與展望

低堿性磷酸酶癥（HPP）是一種嚴重危害兒童及成人骨骼肌肉健康的多系統(tǒng)遺傳性疾病。在臨床實踐中，兒科、內(nèi)分泌科及骨科醫(yī)生應高度重視“生化常規(guī)中常被忽視的低ALP指標”，結(jié)合患者乳牙早脫、反復骨折、生長發(fā)育遲緩等多維特征，利用最新的國際主要/次要標準進行規(guī)范化早期診斷，避免誤用傳統(tǒng)靶向骨轉(zhuǎn)換抑制劑或盲目補鈣。

治療層面，隨著以Efzimfotase Alfa為代表的新型靶向酶替代治療（ERT）III期臨床循證醫(yī)學證據(jù)的不斷豐富，HPP的治療靶點已成功由“對癥支持”走向“病因?qū)W精準干預”，有望為這一長期缺乏特異性藥物的罕見病患者群體帶來新的治療選擇。

專家簡介

鞏純秀 教授

? 國家兒童醫(yī)學中心 首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院 內(nèi)分泌遺傳代謝科

? 一級主任醫(yī)師、二級教授、博士生導師

? 中華醫(yī)學會兒科分會 委員

? 中華醫(yī)學會兒科內(nèi)分泌遺傳代謝學組 組長

? 中國醫(yī)師協(xié)會 理事

? 中國醫(yī)師協(xié)會青春期健康與醫(yī)學專業(yè)委員會 主任委員

? 中國優(yōu)生優(yōu)育協(xié)會 兒童成長與特殊食品專業(yè)委員會 主任委員

? 中國醫(yī)師協(xié)會兒科內(nèi)分泌遺傳代謝學組 榮譽組長

? 中國罕見病聯(lián)盟 理事

? 中國罕見病聯(lián)盟 軟骨發(fā)育不全專委會 副主委

? 北京整合醫(yī)學學會 微生態(tài)與兒童生長發(fā)育專業(yè)委員會 主任委員

? 中國婦幼健康學會 肥胖組 副組長

? 中醫(yī)藥協(xié)會兒科分會內(nèi)分泌遺傳代謝 副組長

? 世界華人聯(lián)合會青春期醫(yī)學與健康專業(yè)委員會 副主委

? 北京醫(yī)學會內(nèi)分泌分會 常委

? 專業(yè)核心期刊發(fā)表一作/通訊論文450余篇，SCI收錄180余篇。主筆糖尿病、矮小、性腺疾病指南多部

? 主持及參與國家自然科學基金、國家重大專項及省部級科研項目25項。主編《兒童罕見病》系列及英文版

? 科研獲獎：獲得國家級/省部級獎項11項。第13屆宋慶齡兒科醫(yī)學成果獎，三名工程項目。其他獲獎：2017年 健康時報 敬佑生命 榮耀醫(yī)者 公益獎；2018年 中華兒科內(nèi)分泌遺傳代謝學組 卓越貢獻獎；2020年 健康時報 第四屆國之名醫(yī) 卓越建樹獎。2023首屆臨床醫(yī)師-卓越貢獻團隊獎。

? Pediatric Diabetes主編/Pediatric Investigation\hormone research pediatric中華兒科等雜志\等雜志編委

? 亞太兒科內(nèi)分泌(APPES) 前理事

? 北京兒科分會 委員 及內(nèi)分泌遺傳代謝學組 前組長

? 福棠兒童發(fā)展研究會 兒童內(nèi)分泌學組 前組長

參考文獻：

[1] 國家衛(wèi)生健康委員會. 罕見病診療指南(2019年版)[M]. 北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2019.

[2] Tornero C, et al. Orphanet J Rare Dis. 2020;15(1):51.

[3] Alberts B, et al. Molecular Biology of the Cell. 5th ed. New York: Garland Science; 2008:329-410.

[4] Szabo SM, et al. Orphanet J Rare Dis. 2019;14:85.

[5] Colantonio DA, et al. Clin Chem. 2012;58(5):854-868.

[6] Khan AA, et al. Osteoporosis Int. 2024;35:431-438.

此文僅用于向醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士提供科學信息，不代表平臺立場