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雙免協(xié)同，快速起效、持久應(yīng)答

CNLC Ⅲa期肝細(xì)胞癌的核心特征之一是合并門靜脈癌栓。癌栓的存在不僅加劇了門靜脈高壓及相關(guān)并發(fā)癥（如上消化道出血、腹水），更使腫瘤通過血流播散的風(fēng)險顯著增加。臨床實踐中，不同部位的癌栓其風(fēng)險層級也有所不同——當(dāng)癌栓累及肝短靜脈時，情況更為特殊。肝短靜脈是直接匯入下腔靜脈的肝外側(cè)支靜脈，該處癌栓一旦脫落，可導(dǎo)致肺栓塞或下腔靜脈阻塞綜合征，臨床處理難度較大。因此，此類患者對治療策略提出了更高要求：既需要在較短時間內(nèi)控制腫瘤、穩(wěn)定癌栓，又需兼顧長期疾病控制的目標(biāo)，尤其對于年輕、肝功能良好的患者，長期生存乃至功能性治愈是核心追求。

在此背景下，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗（O+Y方案）作為我國首個獲批的肝細(xì)胞癌一線雙免疫治療方案，為該類高危患者提供了新的治療選擇[1,2]。相較于傳統(tǒng)靶向治療及靶免聯(lián)合策略，該方案不依賴抗血管生成通路，因此在理論上可規(guī)避相關(guān)出血及血管內(nèi)皮損傷風(fēng)險；同時，通過CTLA-4與PD-1雙免疫檢查點的協(xié)同阻斷——CTLA-4抑制劑不僅可在T細(xì)胞初始活化階段促進(jìn)其克隆擴(kuò)增，還能清除腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg），解除其對微環(huán)境的負(fù)向調(diào)控，改善免疫微環(huán)境；PD-1抑制劑則在效應(yīng)階段恢復(fù)T細(xì)胞的殺傷功能——二者機(jī)制互補(bǔ)、序貫協(xié)同，從而實現(xiàn)更強(qiáng)、更持久的抗腫瘤免疫應(yīng)答，為深度縮瘤與長期疾病控制奠定基礎(chǔ)。

本期由中山大學(xué)腫瘤防治中心何敏柯教授帶來一例CNLC Ⅲa期合并肝短靜脈癌栓的肝細(xì)胞癌患者，接受O+Y雙免方案一線治療僅2個周期后獲得部分緩解（PR）的病例，并邀請中山大學(xué)腫瘤防治中心石明教授進(jìn)行深度點評，以期為該類高危患者的臨床決策提供參考。

病例介紹

■基本情況

基本信息：男，49歲。

主訴：體檢發(fā)現(xiàn)肝占位5天。

既往史：發(fā)現(xiàn)乙肝5年，規(guī)律抗病毒治療。

■實驗室檢查

表1 實驗室檢查

病理組織學(xué)檢查

圖2 病理學(xué)檢查結(jié)果

■影像學(xué)檢查

CT檢查：肝內(nèi)S1/5/8肝癌，45mmx29mm，門靜脈右支、肝短靜脈癌栓；雙肺未見轉(zhuǎn)移。

圖2 CT檢查（2026年3月31日）

■臨床診斷

肝細(xì)胞癌（CNLC分期：IIIa期）

■治療方案

納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗（O+Y）雙免方案+抗病毒治療

■療效評估

用藥2周期后CT檢查：肝內(nèi)S1/5/8肝癌，28mmx18mm，較前縮小，門靜脈右支、肝短靜脈癌栓較前縮小；雙肺未見轉(zhuǎn)移。

圖3 治療2月后CT復(fù)查（2026年5月16日）

圖4 治療前后對比（左側(cè)為治療前，右側(cè)為2周期O+Y治療后）

療效評估：PR（部分緩解），AFP由治療前1306ug/L降至10.6ug/L。

■實驗室檢查

圖5 各指標(biāo)變化趨勢

病例總結(jié)

本例患者初診為CNLC Ⅲa期肝細(xì)胞癌，腫瘤位于肝內(nèi)S1/5/8段，45mmx29mm，合并門靜脈右支及肝短靜脈癌栓。一線接受O+Y雙免方案治療，完成第2周期治療后的療效評估（第3周期啟動前）達(dá)PR：肝內(nèi)病灶顯著縮小、癌栓同步退縮、AFP由1306μg/L驟降至10.6μg/L。目前正接受第3周期O+Y方案治療。

專家點評

石明教授：

該患者初診即為CNLC Ⅲa期肝細(xì)胞癌，其疾病特點不僅表現(xiàn)為門靜脈右支癌栓形成，更關(guān)鍵的是癌栓已累及肝短靜脈。基于這一背景，治療決策的核心不只是“有效”，更強(qiáng)調(diào)“快速起效”與“深度緩解”。

傳統(tǒng)TKI單藥治療客觀緩解率低，且起效相對緩慢，其較長的療效等待期難以滿足本例患者盡快穩(wěn)定癌栓、降低栓塞風(fēng)險的臨床需求。靶向聯(lián)合免疫治療雖可將ORR提升至20%–30%，但方案中抗血管生成藥物的長期應(yīng)用，可能增加高血壓、蛋白尿、疲乏、腹瀉等不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險，對患者長期生活質(zhì)量造成一定影響。因此，在綜合評估腫瘤生物學(xué)行為、癌栓風(fēng)險及患者整體耐受性的基礎(chǔ)上，如何在“快速控制疾病”與“降低治療負(fù)擔(dān)”之間取得平衡，成為本例治療策略制定中的關(guān)鍵。

在此背景下，O+Y方案展現(xiàn)出獨特優(yōu)勢。CheckMate 9DW研究證實，該方案ORR達(dá)36%，中位起效時間僅2.2個月，提示相當(dāng)比例的患者可在治療早期即獲得明顯腫瘤退縮，這對于需要快速控制腫瘤的患者而言具有重要的價值。同時，該方案不作用于血管內(nèi)皮生長因子通路，規(guī)避了抗血管藥物的相關(guān)毒性。更為關(guān)鍵的是，O+Y方案中位總生存（OS）近兩年，最新更新的4年OS率高達(dá)31%[3]，意味著近三分之一的晚期肝癌患者接受O+Y治療后生存可超過4年。與此同時，O+Y方案中位緩解持續(xù)時間（DOR）長達(dá)34.3個月，為對照組（12.9個月）的近3倍。對于一位49歲的年輕患者而言，這種“長拖尾效應(yīng)”是轉(zhuǎn)化為長期生存甚至功能性治愈的重要保障。

從機(jī)制上看，O+Y方案通過CTLA-4抑制劑與PD-1抑制劑的協(xié)同作用：PD-1抑制劑激活被抑制的效應(yīng)T細(xì)胞，而CTLA-4抑制劑在激活T細(xì)胞的同時清除Treg細(xì)胞，為PD-1抑制劑的作用提供了更好的免疫環(huán)境。這一機(jī)制不僅解釋了臨床上觀察到的快速縮瘤效應(yīng)，也為持久應(yīng)答奠定了生物學(xué)基礎(chǔ)。本病例的真實世界結(jié)果給出了有力印證：僅2個周期治療后，肝內(nèi)病灶體積縮減超過50%，癌栓同步縮小，AFP從1306μg/L驟降至10.6μg/L，療效評估達(dá)PR。

綜上所述，本病例提示，對于合并高危血管侵犯、尤其肝短靜脈受累的晚期肝細(xì)胞癌患者，治療目標(biāo)不僅在于延長生存，更應(yīng)強(qiáng)調(diào)快速控制腫瘤與癌栓、降低致死性并發(fā)癥風(fēng)險。在充分評估腫瘤生物學(xué)行為、癌栓特點及患者整體耐受性的基礎(chǔ)上，O+Y方案憑借快速起效、深度緩解及持久應(yīng)答的優(yōu)勢，為此類患者提供了新的治療思路。展望未來，隨著雙免治療循證證據(jù)的持續(xù)積累以及精準(zhǔn)分層策略的不斷完善，如何進(jìn)一步篩選優(yōu)勢獲益人群、優(yōu)化不同血管侵犯類型患者的治療路徑、探索與多種治療策略的協(xié)同模式，將成為推動肝癌免疫治療向精準(zhǔn)化、個體化邁進(jìn)的關(guān)鍵方向。

參考文獻(xiàn)：

[1] Peter Robert Galle, Thomas Decaens, Masatoshi Kudo, et al. Nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) vs lenvatinib (LEN) or sorafenib (SOR) as first-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): First results from CheckMate 9DW. JCO 42, LBA4008-LBA4008(2024).

[2] Shukui Qin, Yuxian Bai, Guohong Han, et al. Nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) vs lenvatinib (LEN) or sorafenib (SOR) as first-line (1L) treatment in Chinese patients with unresectable/advanced hepatocellular carcinoma (HCC): CheckMate 9DW expanded analyses. 2025 ESMO GI, abstract 157P.

[3] Galle Peter R, et al. Nivolumab plus ipilimumab vs lenvatinib or sorafenib as first-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma: 4-year follow-up of CheckMate 9DW. 2026 ASCO GI. LBA479.

病例點評專家

石 明 教授

• 中山大學(xué)腫瘤防治中心 肝臟外科主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師

• 入選人才計劃：國家杰出青年科學(xué)基金獲得者，廣東省醫(yī)學(xué)領(lǐng)軍人才，“廣東特支計劃”科技創(chuàng)新領(lǐng)軍人才

• 中山大學(xué)肝癌研究所所長

• 中國抗癌協(xié)會肝癌專業(yè)委員會委員

• 廣東省抗癌協(xié)會肝癌專業(yè)委員會常務(wù)委員

• 廣東省健康管理學(xué)會肝膽病學(xué)專業(yè)委員會 副主任委員

• 雜志《Journal of Hepatocellular Carcinoma》，編委

• 雜志《Chinese Journal of Cancer Research》，編委

• 雜志《實用癌癥雜志》，編委

• 主要從事肝癌的綜合治療，包括：外科治療、介入治療、靶向治療、免疫治療等，及相應(yīng)基礎(chǔ)研究。近年來致力于優(yōu)化中晚期肝癌綜合治療的策略。以通訊作者在JAMA Oncol、J Natl Cancer Inst、Hepatology等國際權(quán)威雜志上發(fā)表多篇論著。特別是揭示了動脈化療是決定TACE 療效的關(guān)鍵因素，從而為進(jìn)一步提高TACE療效指引了方向。并闡明了新的分子指標(biāo)預(yù)測TACE療效，揭示了新的治療肝癌靶點。研究成果為六項國際共識與指南采納。

病例提供專家

何敏柯教授

• 副研究員、主治醫(yī)師，腫瘤學(xué)博士，碩士生導(dǎo)師

• 中山大學(xué)腫瘤防治中心肝臟外科

• 主持一項國自然青年基金、一項博士后站前基金和一項中山大學(xué)副研究員科研啟動基金

• 以第一/共一作者身份發(fā)表SCI論文約20篇，包括JCO、JAMA Oncology、CCR×2、Cancer Communications

• 發(fā)表的肝動脈灌注化療相關(guān)臨床研究被《CSCO原發(fā)性肝癌診療指南》和國家衛(wèi)健委的《原發(fā)性肝癌診療指南》引用并推薦該方案治療肝癌

• 作為特邀講者在2025年日本APPLE大會講解HAIC，相關(guān)研究入選ESMO/ASCO/ESMO-Asia等國際大會

7356-CN-2600106

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