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多發性梗死患者預后更差，但安全性信號一致穩健，療效異質性尚待確證

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撰文：醫學界報道組

靜脈溶栓是急性缺血性卒中再灌注治療的標準策略，但溶栓后血管再通率并不理想。溶栓過程中血小板活化、凝血因子釋放及血管內皮損傷可誘發繼發性血栓形成——尤其在發病2小時內更為突出。從機制上看，早期聯合抗血小板治療是提升臨床獲益的潛在策略，但顱內出血風險的擔憂使其始終處于爭議之中。

在中國卒中學會第十二屆學術年會暨天壇腦血管病會議（CSA&TISC 2026）上，首都醫科大學附屬北京天壇醫院字曉慧博士以“不同DWI梗死模式急性缺血性卒中（AIS）靜脈溶栓早期聯合替格瑞洛-阿司匹林的療效與安全性：TAPIS試驗預設亞組分析”為題，從DWI梗死模式這一影像學視角，初步回答了這個問題。

研究背景

自2012年以來，國內外研究對早期雙抗的療效與安全性始終未達成一致，當前指南原則上建議抗血小板藥物在溶栓24小時后方可使用，同時指出精準治療人群的界定仍需更高級別的循證證據。

圖1：靜脈溶栓后抗血小板治療的國內外指南現狀

近期發表的TAPIS試驗正是在這一背景下展開。不同于既往研究，TAPIS試驗更為靶向地篩選了未經血管內治療的非心源性中度缺血性卒中患者（NIHSS 4-10分，至少單側肢體受累）。結果表明，發病4.5小時內啟用替格瑞洛聯合阿司匹林可提升90天良好功能預后（改良Rankin量表，mRS 0-1分），同時癥狀性顱內出血未出現顯著增加。然而，該干預方案是否特別適用于某些特定患者亞群？

圖2：TAPIS研究相關數據

立題依據：一個尚未被回答的影像-治療交互問題

DWI梗死模式——單發、多發或陰性——對應著不同的血栓負荷與病理生理機制，臨床上并不陌生。既往POINT等里程碑式研究已反復提示梗死模式在預后分層和療效預測中的潛在價值，但這些證據均集中于輕型卒中或短暫性腦缺血發作（TIA）患者，且受試人群為非溶栓患者。而在靜脈溶栓場景下，出血轉化、溶栓誘導的血小板活化等特殊病理生理過程疊加存在，使梗死模式對早期雙抗的效應修飾成為一個尚無高質量證據的空白領域。

圖3：DWI梗死模式臨床價值

基于此，研究團隊提出科學假設：多發性梗死患者對應更高的血栓負荷和更活躍的促栓狀態，可能表現為更差的功能結局，同時也更有可能從早期雙抗中獲益。

研究方法

本研究納入18-80周歲已接受或計劃接受靜脈溶栓（發病4.5小時內接受rt-PA或TNK治療）、發病時間≤6小時、入組時（靜脈溶栓前）NIHSS評分為4-10分且第5（上肢運動）或第6（下肢運動）項評分中至少一項≥1分的AIS患者。關鍵影像數據覆蓋充分：94.6%的患者完成基線DWI檢查。雙抗方案為替格瑞洛聯合阿司匹林對比安慰劑，給藥窗口涵蓋溶栓前、中、后（本研究中約72%為溶栓后啟動）。

多發性梗死操作定義為≥2個解剖學獨立的急性DWI病灶，在連續層面上空間分離；非多發性梗死包括單發性梗死及DWI陰性卒中。中心化盲法雙人閱片，觀察者間一致性κ=0.88。最終，約1/3患者歸入多發性梗死組，2/3（898例）歸入非多發性梗死組。效應修飾檢驗采用廣義線性模型，納入治療×梗死模式交互項。主要療效結局為90天mRS 0-1分，主要安全性結局為36小時內癥狀性顱內出血。

研究結果

基線特征與預后差異

多發性梗死組基線特征與非多發組差異明顯：男性占比更高，缺血性心臟病病史更常見，TOAST分型以大動脈粥樣硬化型為主。預后分析中，多發性梗死組90天良好功能結局率更低，7天早期神經功能改善更差，不良事件率更高——與假設方向一致。值得關注的是，兩組間癥狀性顱內出血發生率并無顯著差別。

圖4：梗死模式基線特征

圖5：梗死模式預后意義

安全性：一致的低出血信號

無論梗死模式如何分類，早期替格瑞洛聯合阿司匹林均未增加癥狀性顱內出血、總體出血及不良事件風險。這一穩健的安全性信號覆蓋所有預設安全性終點，無任何交互趨勢。

圖6：安全性終點

療效：邊界信號，未達確證

主要療效終點（90天mRS 0-1分）的治療×梗死模式交互項未達統計學顯著性。7天早期神經功能改善交互P=0.02，多發性梗死組數值上呈現更優的早期獲益趨勢，但尚不足以確證。

研究團隊進一步實施了敏感性分析：鑒于補救性抗血小板治療（均使用替羅非班）是重要的并發事件——多發性梗死安慰劑組中高達18.1%的患者接受了補救性抗血小板治療——分析遵循國際人用藥品注冊技術協調會（ICH）E9(R1) estimand框架，采用復合變量策略，將補救性抗血小板治療患者標記為mRS 5分（死亡標記為6分）。在此框架下，主要結局的交互效應P=0.04。但研究者明確強調，該分析屬于探索性分析且未行多重性校正，僅作為主要分析的支持性證據。此外，非多發性梗死內部各亞型之間未觀察到療效異質性。

圖7：敏感性分析

本研究有兩項明確的結論與一項「懸而未決的疑問」。

?明確結論一：多發性梗死是預后分層的有力影像學標志，該亞組患者的90天功能結局和早期神經功能改善均顯著劣于非多發組。

?明確結論二：在接受靜脈溶栓的中度非心源性卒中患者中，發病6小時內啟用口服替格瑞洛聯合阿司匹林，無論梗死模式如何，均不升高癥狀性顱內出血和總體出血風險。這一發現對臨床決策具有直接意義：多發性梗死不應被視為早期雙抗的出血高危禁忌。

懸而未決的疑問在于療效異質性。多發性梗死對應更高的血栓負荷，抗血小板靶點明確；而非多發性梗死更多指向小血管病，抗板獲益空間本身有限——這一機制層面的推演與敏感性分析中浮現的療效修飾信號方向一致，但主分析未能確證。研究者坦承，梗死模式的定性二分類尚未延伸到梗死負荷的定量維度，且缺乏系列隨訪影像數據，可能稀釋了真實的效應信號。這些方法學局限也為后續驗證性研究的設計提供了明確的優化方向。

結語

本研究填補了靜脈溶栓場景下DWI梗死模式與早期雙抗交互作用的證據空白。安全性證據的穩固性已可支撐臨床決策的邊界判斷，而療效異質性的最終確證，有待以梗死負荷定量指標為核心分層因素的前瞻性驗證試驗來回答。

責任編輯：老豆芽

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