引言

2026年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上，我國自主研發(fā)的全球首創(chuàng)EGFR×HER3雙特異性抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）iza-bren用于晚期食管鱗癌二線治療的關(guān)鍵Ⅲ期臨床研究PANKU-Esophagus01結(jié)果重磅公布。作為全球食管鱗癌ADC治療領(lǐng)域首個(gè)達(dá)到無進(jìn)展生存期（PFS）與總生存期（OS）雙主要終點(diǎn)陽性的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，其以高級(jí)別循證推動(dòng)晚期食管鱗癌二線治療邁入雙抗ADC治療新時(shí)代。

為深入解讀這項(xiàng)里程碑式研究的價(jià)值，探尋iza-bren的登頂之路以及對(duì)臨床實(shí)踐和未來探索的深遠(yuǎn)影響，醫(yī)脈通特邀復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院劉天舒教授，對(duì)該研究關(guān)鍵數(shù)據(jù)、臨床價(jià)值與臨床實(shí)踐意義展開專業(yè)解讀。

劉天舒教授金句

• iza-bren是復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性食管鱗癌領(lǐng)域全球首個(gè)在Ⅲ期研究中取得PFS與OS雙陽性的ADC藥物。

• iza-bren在所有預(yù)設(shè)亞組均觀察到HR＜1的獲益趨勢(shì)。

• PANKU-Esophagus01研究成果引領(lǐng)晚期食管癌治療邁入雙抗ADC治療新時(shí)代。

醫(yī)脈通：劉教授您好，PANKU-Esophagus01研究在預(yù)設(shè)中期分析時(shí)即達(dá)到PFS和OS雙主要終點(diǎn)陽性。您認(rèn)為這一研究結(jié)果最值得臨床關(guān)注的價(jià)值體現(xiàn)在哪里？對(duì)于當(dāng)前免疫耐藥后的晚期食管鱗癌治療現(xiàn)狀意味著什么？

劉天舒教授

PANKU-Esophagus01研究的重要意義首先在于其聚焦當(dāng)前食管鱗癌臨床實(shí)踐中亟待解決的未滿足治療需求，即接受PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合鉑類化療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌患者。長(zhǎng)期以來，這部分患者二線治療選擇有限，傳統(tǒng)化療療效仍存在提升空間，患者總體預(yù)后有待進(jìn)一步改善[1]。

從本次公布的數(shù)據(jù)來看，iza-bren組中位PFS達(dá)到4.17個(gè)月，對(duì)照化療組為1.97個(gè)月，實(shí)現(xiàn)PFS兩倍延長(zhǎng)，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低50%（HR=0.50，95%CI：0.40-0.63）；中位OS達(dá)到9.79個(gè)月，而化療組為7.20個(gè)月，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低36%（HR=0.64，95%CI：0.49-0.83）。同時(shí)，客觀緩解率（ORR）達(dá)到35.3%，顯著高于化療組13.1%，提高至近3倍，疾病控制率（DCR）也由45.5%提升至74.3%[1]。

圖1 PANKU-Esophagus01研究PFS數(shù)據(jù)

圖2 PANKU-Esophagus01研究OS數(shù)據(jù)

圖3 PANKU-Esophagus01研究ORR數(shù)據(jù)

值得關(guān)注的是，本研究不僅觀察到了腫瘤緩解率的提高，更進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為PFS和OS雙終點(diǎn)獲益，這意味著患者不僅能夠更快獲得腫瘤控制，同時(shí)這種控制有機(jī)會(huì)進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為長(zhǎng)期生存獲益。對(duì)于目前二線治療領(lǐng)域而言，這一結(jié)果為免疫治療失敗后的患者提供了新的治療選擇，也為ADC藥物在食管鱗癌領(lǐng)域的發(fā)展提供了更高級(jí)別的循證依據(jù)。至此，iza-bren成為復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性食管鱗癌領(lǐng)域全球首個(gè)在Ⅲ期研究中取得PFS與OS雙陽性的ADC藥物。

醫(yī)脈通：本次ASCO公布了較為完整的PFS和OS亞組分析結(jié)果。從您個(gè)人角度來看，哪些亞組數(shù)據(jù)最值得臨床醫(yī)生重點(diǎn)關(guān)注？這些結(jié)果釋放了哪些值得深入思考的信號(hào)？

劉天舒教授

亞組分析最大的價(jià)值在于幫助臨床判斷研究結(jié)果在真實(shí)世界不同患者中的適用性。從PANKU-Esophagus01研究來看，無論P(yáng)FS還是OS，所有預(yù)設(shè)亞組均觀察到HR＜1的獲益趨勢(shì)[1]，這提示iza-bren的治療獲益具有較好的穩(wěn)定性和一致性。

例如值得關(guān)注的ECOG評(píng)分亞組。ECOG PS評(píng)分是由美國東部腫瘤協(xié)作組提出的體能狀態(tài)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，用于評(píng)價(jià)腫瘤患者的體力狀況和活動(dòng)能力。評(píng)分越低，表明患者的體力狀況越好，對(duì)治療副作用的耐受性越高，因此更有機(jī)會(huì)接受積極治療。相反，評(píng)分越高則提示患者體能狀態(tài)較差，臨床制定治療策略時(shí)需要更加謹(jǐn)慎[2]。在PANKU-Esophagus01研究中，ECOG PS 0分患者PFS HR為0.30，中位PFS達(dá)6.70個(gè)月；ECOG PS 1分患者PFS HR為0.55，中位PFS達(dá)到4.01個(gè)月[1]。OS方面，ECOG PS 0分患者HR為0.43，中位OS達(dá)13.63個(gè)月 ，ECOG PS 1分患者HR為0.67，中位OS達(dá)8.80個(gè)月[1]。這表明，無論患者體能狀態(tài)較好還是已存在一定程度的功能受損，均可從治療中獲益。

此外，既往是否接受過根治性治療的患者均獲得一致獲益。既往接受根治性手術(shù)或放療患者PFS HR為0.52，OS HR為0.69；未接受根治性治療患者PFS HR為0.48，OS HR為0.59[1]。這提示，無論患者經(jīng)歷的是術(shù)后復(fù)發(fā)還是初診晚期轉(zhuǎn)移，不同疾病演變路徑下均可能從iza-bren治療中獲益。

圖4 PANKU-Esophagus01研究PFS亞組數(shù)據(jù)

總體而言，亞組分析最重要的啟示并非尋找“獲益最大”的人群，而是在不同臨床特征患者中均觀察到方向一致的獲益趨勢(shì)，這進(jìn)一步增強(qiáng)了研究結(jié)果向真實(shí)世界臨床實(shí)踐推廣的信心。

醫(yī)脈通：對(duì)于臨床實(shí)踐而言，高齡患者、多器官轉(zhuǎn)移患者以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者往往是治療難度較大的群體。結(jié)合本研究亞組結(jié)果，您認(rèn)為iza-bren為這些患者帶來了哪些新的治療啟示？

劉天舒教授

這些患者恰恰是臨床中最常遇到、同時(shí)也是治療決策最困難的人群之一。首先是高齡患者。研究中≥65歲患者PFS HR為0.71，中位PFS為3.98個(gè)月，對(duì)照組為2.79個(gè)月；OS HR為0.88，中位OS為9.96個(gè)月，對(duì)照組為7.20個(gè)月[1]。雖然由于樣本量等因素影響，置信區(qū)間較寬，但整體趨勢(shì)仍然支持治療獲益。這提示年齡本身不應(yīng)成為限制患者接受創(chuàng)新治療的重要因素。

其次是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者。對(duì)于多器官轉(zhuǎn)移患者而言，往往意味著腫瘤生物學(xué)行為更具侵襲性，同時(shí)癥狀負(fù)擔(dān)更重[3]。PANKU-Esophagus01研究中超過90%的患者屬于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移人群，這也是當(dāng)前食管鱗癌最主要的臨床場(chǎng)景。該亞組PFS HR達(dá)到0.52，OS HR達(dá)到0.65[1]，顯示出與總體人群高度一致的獲益趨勢(shì)。而對(duì)于≥2個(gè)器官轉(zhuǎn)移患者，PFS HR為0.51，OS HR為0.60[1]。這提示即使在疾病負(fù)荷較重、預(yù)后相對(duì)較差的人群中，仍然能夠看到明確的生存改善信號(hào)[1]，打破了高腫瘤負(fù)荷晚期患者治療獲益有限的固有認(rèn)知，為多器官遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移食管鱗癌這一難治人群帶來了全新的治療希望。

因此，從臨床實(shí)踐角度來看，本研究的重要價(jià)值之一在于拓展了醫(yī)生對(duì)于復(fù)雜患者的治療信心。既往許多患者在一線治療失敗后面臨治療選擇有限的困境，而此次研究結(jié)果顯示，即使面對(duì)高齡、轉(zhuǎn)移負(fù)荷較高或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者，仍然能夠期待具有臨床意義的獲益。

醫(yī)脈通：從亞組分析到整體研究結(jié)果，您認(rèn)為PANKU-Esophagus01研究將如何影響未來食管鱗癌二線治療的發(fā)展方向？對(duì)于ADC后續(xù)研究布局，您有哪些期待？

劉天舒教授

PANKU-Esophagus01研究的重要意義不僅在于獲得了陽性結(jié)果，更在于其為食管鱗癌ADC治療奠定了新的循證醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)，有望對(duì)未來食管癌診療指南更新及復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性食管鱗癌治療策略優(yōu)化產(chǎn)生積極影響。

從本研究來看，iza-bren在總體人群以及多個(gè)關(guān)鍵亞組中均觀察到一致的PFS和OS獲益[1]，為中國自主研發(fā)的全球首創(chuàng)、新概念EGFR×HER3雙特異性ADC進(jìn)入臨床實(shí)踐提供了堅(jiān)實(shí)依據(jù)，并引領(lǐng)晚期食管癌治療邁入雙抗ADC治療新時(shí)代。同時(shí)，研究顯示其安全性特征總體可管理，因治療相關(guān)不良事件導(dǎo)致停藥比例僅為2.0%[1]，為持續(xù)治療提供了保障。

未來仍有幾個(gè)方向值得進(jìn)一步探索。第一，在更早期治療階段開展研究，包括一線治療、圍手術(shù)期治療以及局部晚期治療場(chǎng)景；第二，探索ADC與免疫治療、抗血管生成治療等聯(lián)合策略，以進(jìn)一步提升療效；第三，結(jié)合生物標(biāo)志物研究，尋找可能與療效相關(guān)的人群特征，實(shí)現(xiàn)更加精準(zhǔn)的患者篩選。

隨著ADC技術(shù)平臺(tái)不斷成熟，未來食管鱗癌治療模式有望從傳統(tǒng)化療時(shí)代逐步進(jìn)入以精準(zhǔn)靶向遞送為代表的新階段。PANKU-Esophagus01研究提供的重要經(jīng)驗(yàn)，也將為后續(xù)更多創(chuàng)新治療策略的開發(fā)提供參考依據(jù)。

專家簡(jiǎn)介

劉天舒 教授

主任醫(yī)師

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院腫瘤內(nèi)科主任

博士生導(dǎo)師

腫瘤預(yù)防與篩查部主任

腫瘤早期研究病房主任

上海市腫瘤化療質(zhì)量控制中心主任

中華醫(yī)學(xué)會(huì)臨床流行病學(xué)與循證醫(yī)學(xué)分會(huì)副主任委員

中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)委員

中國醫(yī)師協(xié)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)常委

上海市醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤內(nèi)科分會(huì)副主委

上海市醫(yī)師協(xié)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)委員兼秘書

參考文獻(xiàn)

1.Lu Z, et al. PANKU-Esophagus01: A multicenter, randomized, open-label, phase Ⅲ study evaluating izalontamab brengitecan (iza-bren) versus chemotherapy in patients with recurrent or metastatic esophageal squamous cell carcinoma (ESCC). 2026 ASCO.Abstract 4008.

2.Harpreet Singh et al.FDA analysis of ECOG performance status and safety outcomes.. J Clin Oncol 38, 12024-12024(2020).

3.李輝, 傅劍華. 外科治療在寡轉(zhuǎn)移性食管癌中的角色: 現(xiàn)狀與展望[J]. 中華消化外科雜志, 2024, 23(10): 1284-1289.

撰寫：Rosewei

審校：Dreams

排版：Zelda

執(zhí)行：Atai

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