針對乳腺癌耐藥瓶頸，這種聯合療法能否破局？

編者按：據世界衛生組織國際癌癥研究機構（IARC）數據，乳腺癌是全球第二大高發癌癥，也是全球女性中最常見的惡性腫瘤。隨著乳腺癌病理機制被逐步揭示，創新療法陸續誕生，多種靶向抑制劑與內分泌療法等正在改善乳腺癌患者的預后。作為全球醫藥創新的賦能者，藥明康德一直以來依托一體化、端到端的CRDMO賦能平臺，助力全球合作伙伴，推進乳腺癌等各類疾病的創新療法開發，加速造福病患。

精密而有序的細胞周期依賴于一系列關鍵激酶的精準調控，它們引導著細胞完成生長、復制與分裂的每一個階段。其中，細胞周期蛋白依賴性激酶4（CDK4）和CDK6是推動細胞進入DNA合成期，從而啟動DNA復制的關鍵激酶。

在腫瘤細胞中，CDK4/6參與的關鍵通路頻繁失調，導致細胞不受控地分裂。因此長期以來，科學界一直在探索通過抑制CDK4/6來阻止腫瘤細胞增殖的可能性。

圖片來源：123RF

2015年以來，多款CDK4/6抑制劑陸續問世，如Ibrance（palbociclib，哌柏西利）、Kisqali（ribociclib，瑞波西利）與Verzenio（abemaciclib，阿貝西利）。這些CDK4/6抑制劑顯著改善了HR+/HER2-乳腺癌患者的預后，尤其是與傳統內分泌藥物聯合使用，實現了“1+1＞2”的協同效應：內分泌藥物通過截斷激素供給“餓死”癌細胞，而CDK4/6抑制劑阻斷細胞周期中的關鍵調控蛋白，從而抑制癌細胞增殖。

相比于僅內分泌治療，CDK4/6抑制劑與內分泌療法的聯合治療顯著延長了患者的無進展生存期，成為轉移性乳腺癌患者的一線標準治療方案。

不過在臨床應用中，CDK4/6抑制劑+內分泌療法的聯合治療方案也面臨了耐藥性的挑戰，大約20%的乳腺癌患者會表現出原發性耐藥。

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為什么即使CDK4/6已經失去活性，還是會出現耐藥的情況？科學家們發現，其中一些CDK4/6抑制劑的耐藥機制與高水平的細胞周期蛋白E1（CCNE1）表達有關。高水平的CCNE1會導致另一種細胞周期蛋白依賴性激酶（CDK2）的異常激活，后者可以代替CDK4/6，推動細胞由合成前期進入DNA合成期。

因此，開發選擇性CDK2抑制劑成為具有治療前景的新策略。已經有多項臨床前數據表明，特定的CDK2抑制劑與CDK4/6抑制劑聯用，可以克服或延緩HR+/HER2-乳腺癌模型的耐藥性。

近期，一項研究進一步證實，實驗中的多種CDK2小分子抑制劑均能在乳腺癌細胞系中產生一致的體外活性。此外，一種高選擇性CDK2抑制劑與CDK4/6抑制劑和一款雌激素受體拮抗劑聯合使用時，可增強HR+乳腺癌模型的抗腫瘤反應，克服多種已知的CDK4/6抑制劑耐藥機制。值得注意的是，早期臨床觀察還表明，這套聯合療法在患者體內顯示出療效。根據論文，藥明康德為該研究提供了賦能支持。

這些發現或將為未來的臨床治療策略提供指導，最終拓展CDK2抑制劑聯合CDK4/6抑制劑的治療前景，為乳腺癌患者帶來更高效的治療方案。

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