2025年11月，《Cardiovascular Diabetology》（IF=10.6）發(fā)表了一項(xiàng)6年縱向研究，評估了低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平與2型糖尿病（T2D）發(fā)病風(fēng)險之間的關(guān)聯(lián)，及他汀類藥物治療對該關(guān)聯(lián)的影響。研究表明：普通人群中，LDL-C水平與T2D發(fā)病風(fēng)險呈負(fù)相關(guān)。LDL-C水平低時觀察到的T2D發(fā)病風(fēng)險升高，在很大程度上獨(dú)立于他汀類藥物的使用，這支持了LDL-C水平作為T2D潛在生物標(biāo)志物的作用。

原文鏈接：https://doi.org/10.1186/s12933-025-02964-6

研究背景

他汀類藥物會導(dǎo)致2型糖尿病（T2D）風(fēng)險增加，并呈現(xiàn)出劑量依賴性。T2D發(fā)病風(fēng)險升高一直被視為他汀治療的副作用，但確切機(jī)制至今尚未明確。

大量遺傳學(xué)研究顯示，血漿低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平低與T2D發(fā)病風(fēng)險增加相關(guān)。根據(jù)這一結(jié)果可以假設(shè)，他汀治療相關(guān)的T2D發(fā)病風(fēng)險增加，可能是LDL-C水平降低的后果。

但并非所有相關(guān)的遺傳變異研究都顯示出上述關(guān)聯(lián)。此外，在普通人群中，尚無研究在長隨訪期內(nèi)探討LDL-C水平與T2D發(fā)病風(fēng)險的相關(guān)性。因此，本研究旨在評估大規(guī)模人群中LDL-C水平與新發(fā)T2D之間是否存在關(guān)聯(lián)，并根據(jù)他汀類藥物治療情況進(jìn)行分組，以明確他汀治療對這一關(guān)聯(lián)的影響。

研究方法

COMEGEN（全科醫(yī)學(xué)合作）數(shù)據(jù)庫是意大利由初級保健醫(yī)生組成的一個網(wǎng)絡(luò)，本研究基于該數(shù)據(jù)庫開展了以人群為基礎(chǔ)的隊(duì)列分析。本研究篩選2010年1月至2025年3月符合以下標(biāo)準(zhǔn)的人群：

納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡>18歲且<90歲；可獲得關(guān)于糖尿病、高血壓和心血管病史的信息；可獲得臨床和人口統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：患有可能限制預(yù)期壽命的疾病（癌癥、外周血管疾病、靜脈血栓形成、腹主動脈瘤、心臟瓣膜病和癡呆）；患有肝硬化（可能與使用他汀類藥物的安全性相關(guān)）；有心血管疾病或糖尿病史。

主要結(jié)局為新診斷2型糖尿病。定義為：至少兩次（不一定連續(xù)）空腹葡萄糖≥126 mg/dl，或至少一次糖化血紅蛋白（HbA1c）≥6.5%，或降糖藥物使用超過30天。

統(tǒng)計分析方法

對于時間-事件結(jié)局，使用Cox回歸模型探索T2D發(fā)病相關(guān)因素。隨訪時間從入組到隨訪結(jié)束（2025年3月）、或發(fā)生T2D、或發(fā)生心血管事件/死亡，或失訪。研究選擇以下因素調(diào)整組間基線特征差異：年齡、性別、BMI、空腹葡萄糖、肌酐和高血壓。

為研究他汀類藥物在LDL-C水平與T2D關(guān)聯(lián)中可能存在的調(diào)節(jié)效應(yīng)，在一個單獨(dú)的調(diào)整模型中加入了交互作用項(xiàng)。使用Schoenfeld殘差檢驗(yàn)比例風(fēng)險假設(shè)。

研究結(jié)果

研究分析了202,545例患者的健康記錄，納排后最終隊(duì)列包含13,674名參與者。參與者平均62歲，58%為男性，平均基線LDL-C為105 mg/dL，52%的參與者接受了他汀類藥物治療。中位隨訪71.6個月（IQR 34.5–149.9），發(fā)生1,819例T2D。

LDL-C水平與T2D發(fā)病風(fēng)險的關(guān)聯(lián)

單因素分析顯示，新發(fā)T2D與年齡、性別、空腹葡萄糖、BMI、血清肌酐、LDL-C、他汀類藥物治療、高血壓之間存在顯著關(guān)聯(lián)。多因素Cox回歸模型中，除性別外，其余預(yù)測因子均保持統(tǒng)計學(xué)顯著性。其中，LDL-C水平與新發(fā)T2D呈顯著負(fù)相關(guān)（p?<?0.001），即較低的LDL-C水平與較高的T2D風(fēng)險相關(guān)。

圖.調(diào)整年齡、性別、BMI、血糖、肌酐和高血壓后，LDL-C水平和T2D發(fā)病風(fēng)險的關(guān)聯(lián)

他汀類藥物和LDL-C水平的交互作用

按照他汀類藥物治療情況進(jìn)行分層。接受他汀治療的患者中有1,426例（20%）新診斷T2D，未接受治療的患者中有395例（6%）新診斷T2D（p<0.001）。他汀類藥物治療與LDL-C水平在T2D風(fēng)險上存在顯著交互作用（調(diào)整后HR 1.0，95%CI 1.0–1.01，p=0.017）。

圖 . 調(diào)整年齡、性別、 BMI 、血糖、肌酐和高血壓后，他汀類藥物治療與 LDL-C 水平的交互作用

對LDL-C水平按四分位數(shù)分為四組：低（<?84 mg/dL）、中（≥?84至<?107 mg/dL）、高（≥?107至<?131 mg/dL）、極高（≥?131 mg/dL），這四組分別發(fā)生T2D 787例（27.6/1,000人年），489例（17.4/1,000人年），347例（13.5/1,000人年），196例（8.4/1,000人年）。與其他各組相比，極高LDL-C組的T2D發(fā)病率顯著更低（所有p<?0.001）。

低水平LDL-C組發(fā)生T2D的風(fēng)險最高，且隨著LDL-C水平升高，T2D風(fēng)險急劇下降；其他三組中T2D風(fēng)險的下降趨勢更平緩。

圖.T2D風(fēng)險隨LDL-C水平變化

在所有LDL-C組中，使用他汀類藥物均以大致恒定的程度增加T2D風(fēng)險，但在極高LDL-C組中存在顯著差異：與未使用他汀類藥物相比，使用他汀類藥物的T2D風(fēng)險顯著升高（交互作用調(diào)整后HR 1.68，95%CI 1.09–2.58，p=0.018）。

使用獨(dú)立的多因素Cox模型分析各組中他汀類藥物對T2D風(fēng)險的影響，所有組中均顯示使用他汀類藥物顯著增加T2D風(fēng)險（均p<0.001），極高LDL-C組的風(fēng)險明顯更高。四組調(diào)整后HR分別為1.75（95%CI 1.39–2.20），1.63（95%CI 1.32–2.00），1.54（95%CI 1.22–1.95），2.41（95%CI 1.64–3.53）。

本研究的主要發(fā)現(xiàn)包括：

1）在普通人群中，血漿LDL-C水平與T2D發(fā)病風(fēng)險負(fù)相關(guān)

2）他汀類藥物的使用與LDL-C水平存在顯著交互作用，LDL-C水平相同的情況下，使用他汀類藥物的個體T2D風(fēng)險更高。

3）按照LDL-C水平分為四組后，該交互作用僅在LDL-C水平極高組中達(dá)到統(tǒng)計學(xué)顯著性。

既往觀察性研究表明，影響LDL-C水平的單基因和多基因因素（如LDL-C多基因風(fēng)險評分）均與T2D風(fēng)險呈負(fù)相關(guān)。

已知多個基因位點(diǎn)的變異（例如HMGCR、APOE、PCSK9）對LDL-C和T2D具有相反的影響。但遺傳學(xué)研究也表明，并非所有變異都同時對LDL-C水平和T2D風(fēng)險產(chǎn)生相反效應(yīng)。例如，ABCG5/G8和LDLR基因中降低LDL-C的變異并未改變T2D風(fēng)險，此外，某些降低LDL-C水平的等位基因亞群反而對T2D具有更強(qiáng)的保護(hù)作用。

在此背景下，血脂與葡萄糖代謝的異質(zhì)性通路可能構(gòu)成了LDL-C水平與T2D風(fēng)險之間相互作用的基礎(chǔ)，但仍需進(jìn)一步研究以闡明病理生理機(jī)制。

本研究是首個在大規(guī)模、未經(jīng)篩選的普通人群中探討該關(guān)聯(lián)的研究，而非依賴生物樣本庫的參與者或遺傳學(xué)Meta分析。與以往方法不同，本研究采用的基層醫(yī)療數(shù)據(jù)庫能代表一般人群，該數(shù)據(jù)庫不僅包含已確診疾病的患者，也涵蓋大量無疾病（或至少未意識到患病）的個體，并對其進(jìn)行了長期的隨訪觀察。

在本研究背景下，長期隨訪觀察到LDL-C水平與新發(fā)T2D之間存在明確的負(fù)相關(guān)：LDL-C<84 mg/dL的個體T2D風(fēng)險最高，LDL-C>131 mg/dL者風(fēng)險最低，這一現(xiàn)象可能反映了特定遺傳變異的影響。

那些同時與低LDL-C水平和高T2D風(fēng)險存在關(guān)聯(lián)的基因，通過多種不同通路影響LDL-C水平，例如膽固醇吸收（NPC1L1）、內(nèi)源性膽固醇合成（HMGCR）。HMGCR基因中降低LDL-C的等位基因與較高的空腹胰島素水平和BMI相關(guān)，提示其可能通過胰島素抵抗相關(guān)機(jī)制促進(jìn)T2D的發(fā)生。

盡管已有多種生物學(xué)通路被提出用于解釋他汀類藥物導(dǎo)致T2D風(fēng)險增加，但其確切機(jī)制仍不明確，低密度脂蛋白（LDL）受體可能發(fā)揮了關(guān)鍵作用，本研究的發(fā)現(xiàn)為此提供了支持。

然而，本研究在低LDL-C水平人群中未觀察到他汀藥物治療的顯著交互作用，這可能意味著血漿LDL-C水平低所觀察到的T2D風(fēng)險升高，在很大程度上獨(dú)立于他汀類藥物的使用。

研究局限性

• 研究并未揭示LDL-C水平低與T2D風(fēng)險升高之間潛在的病理生理機(jī)制。

• 缺乏基線使用他汀類藥物的強(qiáng)度和劑量數(shù)據(jù)，因?yàn)樗☆愃幬镌黾覶2D風(fēng)險具有劑量依賴性。

• 研究未納入遺傳學(xué)分析。

• 研究缺乏生活方式（如體力活動和飲食模式）變化相關(guān)數(shù)據(jù)，這些因素可能影響T2D風(fēng)險。

• 關(guān)鍵變量（包括BMI、空腹葡萄糖、肌酐和膽固醇）的缺失數(shù)據(jù)比例過高，無法進(jìn)行可靠的插補(bǔ)，減少了調(diào)整模型的樣本量。

研究的關(guān)鍵優(yōu)勢

使用了來自普通人群的數(shù)據(jù)，有助于減輕因疾病漏診所導(dǎo)致的潛在偏倚。這種方法也克服了臨床試驗(yàn)中常見的局限性，即在沒有糖尿病診斷的受試者中，隨機(jī)化后往往很少進(jìn)行血糖檢測。

研究結(jié)論

普通人群中，血漿LDL-C水平與T2D發(fā)病風(fēng)險呈負(fù)相關(guān)。在LDL-C水平較低時觀察到的T2D發(fā)病率升高，在很大程度上獨(dú)立于他汀類藥物治療。研究結(jié)果支持將LDL-C作為T2D的潛在生物標(biāo)志物。

參考文獻(xiàn)：Cardiovasc Diabetol 24, 429 (2025). https://doi.org/10.1186/s12933-025-02964-6