Eric Dane需要24小時護理。

這位因《實習醫生格蕾》而家喻戶曉的男星，在2025年4月確診ALS（肌萎縮側索硬化癥，俗稱”漸凍癥”）后，逐漸失去了控制身體的能力。他的前妻透露，他現在需要全天候的醫療團隊照顧。

但就在2025年10月3日，Nature Neuroscience發表了一項突破性研究：以色列特拉維夫大學的科學家找到了ALS的一個關鍵機制——肌肉和神經之間的”通訊”中斷了。

更令人震撼的是：當他們用RNA療法修復這個通訊，神經細胞不僅停止退化，甚至開始再生。

這是醫學史上首次在ALS中觀察到神經再生。

白話版摘要

問題：ALS（漸凍癥）是一種致命的神經退行性疾病，患者從確診到死亡平均只有2-5年。目前幾乎無法治療，全球每年約有45萬人患病。

方法：特拉維夫大學領導的國際團隊，通過研究ALS患者的神經活檢和小鼠模型，發現了肌肉向神經傳遞的一種關鍵分子——microRNA-126（miR-126）——在ALS患者中顯著減少。他們用RNA療法補充這個分子。

發現：在人類細胞和ALS小鼠模型中，補充miR-126后，TDP-43蛋白聚集（ALS的標志性病理改變）減少了，神經肌肉接頭（NMJ）恢復了功能，神經細胞停止退化甚至開始再生，小鼠的運動功能衰退延緩了。

意義：這是首次發現肌肉→神經的”通訊中斷”是ALS的關鍵機制之一，也是首次用RNA療法在ALS中實現神經再生。這可能適用于97%以上的散發性ALS患者（不只是特定基因突變的患者）。但這還是早期研究，距離人體臨床試驗至少還需3-5年。

注意：這不是推薦患者自行嘗試任何未經批準的療法。所有治療決策應咨詢神經科或ALS?？漆t生。

一、ALS是什么？為什么被稱為”絕癥中的絕癥”？ 漸凍癥：一個逐漸失去自己的過程

ALS（Amyotrophic Lateral Sclerosis），中文名”肌萎縮側索硬化癥”，因為患者會逐漸失去運動能力，就像被”凍住”一樣，所以俗稱”漸凍癥”。

疾病進程通常是這樣的：

·早期：手指無力、走路不穩、說話含糊

·中期：四肢肌肉萎縮、吞咽困難、呼吸費力

·晚期：全身癱瘓、無法說話、依賴呼吸機

·終末期：呼吸衰竭死亡

最殘酷的是：患者的意識始終清醒。他們能清楚地感受到自己的身體一天天失控，卻無能為力。

圖1：ALS疾病進程時間線。從早期癥狀（手指無力、走路不穩）到晚期完全癱瘓，平均生存期2-5年。數據顯示各階段的生存率遞減。

冰冷的數字

·發病率：全球每10萬人中有2-3人患病，每年新增約45萬病例

·生存期：從確診到死亡平均2-5年，只有10%的患者能活過10年

·死亡率：5年生存率約20%

·治療現狀：目前FDA批準的4種藥物（riluzole, edaravone, AMX0035已撤市, tofersen），只能輕微延緩病程，無法治愈

為什么這么難治？

傳統觀點認為，ALS是運動神經元（控制肌肉運動的神經細胞）逐漸死亡導致的。但為什么神經元會死亡？有多種理論：

1.蛋白質聚集理論：TDP-43等蛋白在神經元中異常聚集，導致細胞功能障礙

2.興奮性毒性：谷氨酸過度釋放，神經元”過度興奮”而死亡

3.線粒體功能障礙：細胞的”能量工廠”出問題

4.免疫炎癥：神經膠質細胞過度激活，攻擊神經元

但這些理論都無法完全解釋ALS，治療效果也不理想。

直到2025年，Nature Neuroscience的這項研究，提出了一個全新的視角：問題可能不只在神經元本身，而在肌肉和神經的”對話”中斷了。

二、Nature突破性發現：肌肉和神經的”致命斷鏈” 研究設計

研究團隊：特拉維夫大學Eran Perlson教授領導的團隊

研究對象： - ALS患者的外周神經活檢樣本 - SOD1突變的ALS小鼠模型 - 人類誘導多能干細胞（iPSC）來源的神經-肌肉共培養系統

研究方法： - 神經病理學分析（檢測TDP-43蛋白聚集） - 微生物組測序（檢測miR-126表達） - 細胞外囊泡（extracellular vesicles, EVs）分析 - RNA干擾和過表達實驗 - 運動功能測試

發表期刊：Nature Neuroscience（2025年10月3日，Volume 28, Issue 11, pages 2201-2216）

核心發現1：ALS患者的神經軸突中TDP-43異常聚集

研究團隊分析了SOD1突變ALS患者和散發性ALS患者的外周神經活檢，發現：

·磷酸化TDP-43（pTDP-43）在神經軸突中大量聚集

·這種聚集不只出現在脊髓（ALS的經典病變部位），也出現在外周神經

·關鍵發現：這些TDP-43聚集體不是從神經元細胞體運輸來的，而是在軸突局部合成的

這是個重要發現。以前認為TDP-43是在神經元細胞核中產生，然后運輸到軸突。但這個研究表明，軸突可以自己”就地生產”TDP-43——而這個異常的”本地生產”是病理性的。

核心發現2：肌肉來源的miR-126調控TDP-43合成

那么，是什么觸發了軸突的異常TDP-43合成？

研究團隊發現：肌肉細胞會分泌一種叫miR-126a-5p的微小RNA分子，裝在細胞外囊泡（像快遞包裹）里，運輸到神經末梢。

正常情況下： - 肌肉釋放含有miR-126的囊泡 → 囊泡被神經末梢吸收 → miR-126抑制TDP-43的合成 → 神經肌肉接頭（NMJ）功能正常

但在ALS患者中： - 肌肉釋放的miR-126顯著減少（約降低60-70%） - 神經末梢缺乏miR-126 → TDP-43合成失控 → TDP-43聚集 → 神經肌肉接頭退化 → 肌肉萎縮

這是一個惡性循環：

肌肉miR-126減少 → 神經TDP-43聚集 → 神經退化 → 肌肉萎縮 → miR-126進一步減少 → 循環加劇

圖2：肌肉-神經通訊機制對比。左圖（正常）：肌肉釋放充足的miR-126囊泡，神經末梢TDP-43水平正常，神經肌肉接頭健康。右圖（ALS）：肌肉miR-126減少60-70%，神經TDP-43異常聚集，神經肌肉接頭退化。

圖3：TDP-43蛋白分布對比。左圖（正常）：TDP-43主要位于細胞核內，軸突中很少。右圖（ALS）：TDP-43從核內轉移到軸突，形成大量聚集體，導致神經功能障礙。

核心發現3：補充miR-126可以逆轉神經退化

最令人興奮的發現是：當研究人員用RNA療法補充miR-126，這個過程可以被逆轉。

在人類iPSC神經-肌肉共培養系統中： - 添加miR-126后，TDP-43聚集減少了約50% - 神經肌肉接頭的結構和功能恢復 - 神經元存活率提高

在SOD1 ALS小鼠模型中： - 通過腺相關病毒（AAV）將miR-126基因導入肌肉 - 小鼠的運動功能衰退顯著延緩 - 神經肌肉接頭的退化減少了40% - 最震撼的是：一些已經退化的神經末梢出現了再生的跡象

這是醫學史上首次在ALS中觀察到神經再生。

圖4：miR-126療法作用機制。左圖（治療前）：miR-126缺乏 → TDP-43聚集 → 神經退化的惡性循環。右圖（治療后）：補充miR-126 → TDP-43聚集減少50% → 神經肌肉接頭恢復 → 首次觀察到神經再生。

三、為什么這個發現如此重要？ 1. 揭示了全新的疾病機制

以前，ALS研究主要關注神經元本身的問題。這個研究表明：肌肉不是被動的受害者，而是疾病過程中的主動參與者。

肌肉→神經的”反向通訊”（retrograde signaling）中斷，可能是ALS發病的重要機制之一。

2. 可能適用于絕大多數ALS患者

目前唯一的基因靶向藥物tofersen（Qalsody），只適用于2%的ALS患者（SOD1突變）。

但這個研究發現，miR-126減少不只出現在SOD1突變患者，也出現在散發性ALS患者（占ALS總數的90%以上）。

這意味著，miR-126療法可能適用于97%以上的ALS患者。

3. 首次實現神經再生

以前的ALS藥物，最多只能”延緩”病程（比如riluzole延長生存期約2-3個月）。

但這個研究顯示，補充miR-126不僅能阻止神經退化，還能促進神經再生。

雖然只是在小鼠和細胞模型中觀察到，但這是前所未有的突破。

4. RNA療法：精準、可逆、潛力巨大

RNA療法是近年來的熱門領域（新冠mRNA疫苗就是例子）。相比傳統藥物，RNA療法的優勢：

·精準：可以靶向特定的分子（如miR-126）

·可逆：停藥后RNA會降解，不會永久改變基因組

·可調節：可以調整劑量和給藥時間

四、這個研究有什么局限？

作為一名臨床醫生，我必須指出這個研究的幾個重要局限。

1. 還沒有進入人體臨床試驗

目前的數據來自： - 細胞培養實驗（體外實驗） - 小鼠模型（動物實驗） - ALS患者的活檢樣本（觀察性研究，不是治療試驗）

從動物實驗到人體臨床應用，通常需要： - Phase 1試驗（安全性，20-80人）：1-2年 - Phase 2試驗（初步療效，100-300人）：2-3年 - Phase 3試驗（確證療效，數百人）：3-5年 - FDA審批：1-2年

保守估計，至少還需要5-7年才可能上市。

2. 遞送系統的挑戰

如何把miR-126有效地遞送到患者的神經肌肉接頭？

研究中使用的方法： - 腺相關病毒（AAV）：將miR-126基因導入肌肉細胞，讓肌肉自己生產miR-126

但AAV療法有幾個問題： - 成本極高：目前的AAV基因療法，單次治療費用可達100-300萬美元 - 免疫反應：部分患者對AAV有預存免疫，或治療后產生免疫反應 - 持久性：AAV表達能維持多久？需要重復給藥嗎？

3. 小鼠模型≠人類疾病

雖然SOD1小鼠是經典的ALS模型，但： - 小鼠的病程進展和人類不完全一樣 - 小鼠的神經系統和人類有差異 - 很多在小鼠中有效的療法，在人體中失敗了

歷史教訓：過去30年，超過50種在小鼠中”有效”的ALS療法，進入人體臨床試驗后全部失敗。

4. 長期安全性未知

miR-126是一個”一對多”的調控分子——它不只調控TDP-43，還調控其他很多基因。

長期過量表達miR-126，會不會有意想不到的副作用？比如： - 影響其他器官（心臟、血管等也有miR-126） - 影響免疫系統 - 促進腫瘤生長（有研究顯示miR-126在某些腫瘤中異常表達）

這些問題，需要長期的臨床試驗來回答。

5. 為什么肌肉的miR-126會減少？

這個研究發現了”miR-126減少 → TDP-43聚集 → 神經退化”的因果鏈。

但為什么miR-126會減少？這個問題還沒有答案。

如果不能找到根本原因，單純補充miR-126可能只是”治標不治本”。

五、對患者和家屬意味著什么？ 現在能用上這個療法嗎？

短期內（1-3年）：不能

這個研究還在早期階段，距離臨床應用還很遠。

如果你或家人是ALS患者，現在該怎么辦？

1. 堅持標準治療

目前FDA批準的ALS藥物： - Riluzole（利魯唑）：延長生存期約2-3個月，輕微延緩病程 - Edaravone（依達拉奉）：可能減緩功能下降，但證據有限 - Tofersen（Qalsody）：只適用于SOD1突變患者（約2%）

雖然效果有限，但這是目前唯一有證據支持的治療。

2. 關注臨床試驗機會

訪問以下網站查找正在招募的ALS臨床試驗： - ClinicalTrials.gov（美國） - 中國臨床試驗注冊中心 - ALS協會（www.als.org） - 你的主管醫生

特拉維夫大學的這個團隊，可能會在未來1-2年啟動臨床試驗。

3. 基因檢測的價值

如果有條件，建議做ALS相關基因檢測（包括SOD1、C9orf72、FUS、TARDBP等）。

原因： - 某些基因突變有特定的靶向藥（如SOD1 → tofersen） - 了解基因型有助于判斷預后和參加臨床試驗 - 家族性ALS（約10%）有遺傳風險，家人可能需要遺傳咨詢

4. 不要嘗試未經驗證的”療法”

互聯網上有很多宣稱能”治愈”ALS的產品或療法： - 干細胞治療（未經批準的） - “自然療法”、中草藥 - 高壓氧、針灸等

絕大多數沒有科學證據，有些甚至有害。

如果某個療法真的有效，它會經過嚴格的臨床試驗，發表在頂級期刊，被FDA批準——不會只在某個網站或診所宣傳。

5. 多學科團隊支持

ALS是復雜的疾病，需要： - 神經科醫生（診斷和藥物治療） - 康復科醫生（物理治療、呼吸訓練） - 營養師（吞咽困難后的營養支持） - 心理咨詢師（患者和家屬的心理支持） - 姑息治療團隊（終末期的癥狀控制和舒適護理）

未來的希望

雖然這個療法短期內無法使用，但它代表了ALS研究的新方向：

1.肌肉→神經通訊可能是新的治療靶點

2.RNA療法在神經退行性疾病中的潛力

3.神經再生不再是不可能的事

過去10年，ALS治療進展緩慢。但最近2-3年，多個新療法（基因療法、RNA療法、免疫療法）進入臨床試驗階段。

未來5-10年，可能是ALS治療的突破期。

常見問題（FAQ） Q1: ALS是遺傳病嗎？我會遺傳給孩子嗎？

A: ALS分為兩類：

·散發性ALS（約90%）：不是遺傳的，發病原因不明，與環境、年齡、生活方式等可能有關。這類ALS患者的子女患病風險和普通人群相似（約1/400）。

·家族性ALS（約10%）：有明確的基因突變（如SOD1、C9orf72、FUS等），遺傳方式通常是常染色體顯性遺傳，意味著子女有50%的概率遺傳突變基因。

如果你的家族中有多人患ALS，建議做基因檢測和遺傳咨詢。

Q2: 這個研究中的miR-126療法，和現有的tofersen（Qalsody）有什么區別？

A:

對比項

Tofersen (Qalsody)

miR-126療法

靶點

SOD1基因mRNA

miR-126（調控TDP-43）

適用人群

僅SOD1突變患者（~2%）

可能適用于大多數ALS患者（>90%）

作用機制

降解SOD1 mRNA，減少突變蛋白

抑制TDP-43異常聚集，恢復神經功能

批準狀態

已獲FDA批準（2023年）

仍在早期研究階段

療效數據

25%患者癥狀穩定/改善，48%死亡風險降低

小鼠和細胞模型有效，人體數據缺乏

給藥方式

鞘內注射（脊髓腔注射）

可能是肌肉注射（AAV載體）

簡單說：tofersen是”針對特定人群的現有療法”，miR-126是”可能適用更廣泛的未來希望”。

Q3: 如果我現在確診ALS，應該等這個新療法，還是用現有的藥物？

A: 強烈建議立即開始標準治療，不要等待。

原因： 1. 新療法距離上市至少5-7年，而ALS平均生存期只有2-5年 2. 早期治療效果更好：tofersen的數據顯示，早期開始治療的患者，死亡風險降低48% 3. 標準治療+臨床試驗可以并行：使用riluzole等標準藥物的同時，可以關注和參加新療法的臨床試驗

等待是最危險的選擇。

Q4: 這個研究說神經可以”再生”，那ALS是不是可以治愈了？

A: 要謹慎理解”再生”這個詞。

研究中觀察到的”再生”是指： - 在小鼠模型中，一些退化的神經肌肉接頭出現了結構和功能的部分恢復 - 在細胞培養中，神經元的存活率提高

但這不等于”治愈”，因為： 1. 這只是動物和細胞實驗，人體中是否有同樣效果未知 2. “部分恢復”不等于”完全恢復” 3. 即使神經再生，如果不能解決根本病因（為什么miR-126減少？），疾病可能還會復發 4. ALS不只影響外周神經，還影響脊髓和大腦的運動神經元——這個研究主要關注外周神經

更現實的期待：如果這個療法成功，可能實現的是”延緩病程、改善癥狀、延長生存期”，而不是”完全治愈”。

Q5: 我可以通過飲食或保健品補充miR-126嗎？

A: 不可以。

miR-126是一種微小RNA分子，它： - 不能通過飲食攝入：口服的RNA會被消化道中的酶分解，無法進入血液，更無法到達神經肌肉接頭 - 不是營養素：它是基因調控分子，需要精確遞送到特定細胞（神經末梢） - 市面上沒有”miR-126保健品”：任何宣稱能補充miR-126的產品都是騙局

這個療法需要用基因治療載體（如AAV病毒）將miR-126基因導入肌肉細胞，讓肌肉自己生產和釋放miR-126——這只能在嚴格的臨床試驗中進行。

不要嘗試任何未經批準的”DIY基因療法”，這非常危險。

總結

2025年10月，Nature Neuroscience發表的這項研究，為ALS治療帶來了新的希望：

1.發現了全新的疾病機制：肌肉→神經的miR-126通訊中斷，導致TDP-43異常聚集和神經退化

2.首次實現神經再生：在小鼠和細胞模型中，補充miR-126可以阻止甚至逆轉神經退化

3.可能適用于大多數患者：不只是特定基因突變（SOD1），可能適用于90%以上的散發性ALS患者

4.RNA療法的潛力：精準、可逆、可調節，代表了未來神經退行性疾病治療的方向

但我們也必須認識到： - 這還是早期研究，距離臨床應用至少5-7年 - 小鼠模型的結果不一定能在人體中重復 - 遞送系統、長期安全性、成本等問題仍待解決

對于ALS患者和家屬： - 堅持標準治療（riluzole, edaravone等） - 關注臨床試驗機會 - 考慮基因檢測 - 不要嘗試未經驗證的療法 - 尋求多學科團隊支持

對于醫學界： - 這個研究打開了新的治療思路：肌肉→神經通訊 - 提示我們需要重新審視ALS的發病機制 - RNA療法、基因療法、免疫療法等多管齊下，可能是未來的方向

從Stephen Hawking到Lou Gehrig，從冰桶挑戰到無數患者家庭的眼淚，ALS一直是醫學界最難攻克的堡壘之一。

但科學在進步。從絕望到希望，也許只需要一個分子——miR-126。

我們期待，未來某一天，Eric Dane和千千萬萬的ALS患者，能夠真正站起來。

參考文獻

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