暴力破解GPCR的創新立項和BD機會！

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GPCR 家族簡介

GPCR是真核細胞最龐大、最重要的一類跨膜信號受體家族，幾乎參與了所有生理過程，也迄今為止最成功的藥物靶點之一。

其重要性的體現是藥企的用腳投票，目前市面上有500多種藥物靶向GPCRs家族的120多個靶點，占所有上市藥物的近三分之一！

結構上，其核心由七個跨膜α-螺旋組成，這些螺旋在細胞膜內外連著胞外N端、胞內C端及三個胞外環和三個胞內環。

胞外區和跨膜螺旋內部是配體的結合位點。配體可以是激素、神經遞質、趨化因子、嗅覺分子、光子，甚至是脂質和肽類等。

胞內區，特別是第三個胞內環（ICL3）和胞內C端尾部，是G蛋白或β-arrestin等信號蛋白的結合位點。

GPCR信號轉導有一個特殊之處就是偏向性信號。

不同配體或同一配體不同細胞背景下結合到同一個GPCR上，可誘導受體形成不同構象，從而優先激活某些下游通路而較少激活其他通路，或者反之。這個特點對設計有優效果和更少副作用藥物至關重要。

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機會和機遇

GPCR廣泛參與生理病理過程，參與從視覺、嗅覺、味覺、神經遞質、激素調節、免疫反應到細胞增殖和分化的幾乎所有生理病理過程。

這意味著針對 GPCRs 的藥物可以應用于多種疾病，包括心血管疾病、中樞神經系統疾病、代謝性疾病、炎癥、癌癥、疼痛等。

（原圖 Excel 歡迎到星球下載）

在這個領域立項的成功與否，取決于對未滿足醫療需求的深刻理解、前沿技術的有效運用及風險與回報的精準評估！胖貓看下來機會可能有三：

首先，是新靶點的 FIC機會

還存在大量未被靶向的GPCR 靶點，這意味著會有全新的疾病機制和治療途徑，可能帶來顛覆性的首創藥物。

通過整合基因組學、蛋白質組學、表達譜、疾病關聯（如Open Targets）和結構信息，降低了新受體功能鑒定的門檻，基于數據優先選擇那些具有最高疾病關聯度和成藥潛力的靶點。

如果擁有GPCR高通量篩選、結構解析（特別是Cryo-EM）能力或者數據的平臺，會在這方面有很大價值！

第二，是對偏向性信號的精細化調控

如上文所述，偏向性藥物能夠選擇性激活 G 蛋白或 β-arrestin 信號通路，在提療效的同時，顯著降低甚至消除與非偏向性通路激活相關的副作用。

在阿片受體領域，能實現鎮痛而不引起呼吸抑制和成癮的偏向性藥物具有巨大臨床和商業價值。

在GLP-1R或S1P受體等競爭激烈的成熟靶點領域，開發具有明確偏向性優勢的藥物，也是實現差異化競爭的有效途徑。

但搞這個創新對技術的要求比較難。準確、定量地表征偏向性需要多維度的功能性檢測，包括 G 蛋白偶聯、β-arrestin 招募、ERK1/2 磷酸化等，且需要考慮不同細胞背景的差異。

另外，在基礎研究方面許多 GPCR 的偏向性信號機制尚未完全闡明，在臨床實驗的設計（如更少副作用或更好療效）也具有很大挑戰。

擁有先進偏向性篩選平臺和藥理學專業知識的團隊，握著偏向性信號通路檢測技術或相關專利的團隊，那就值錢嘍。

第三，是人工智能的顛覆性機會

AI能處理海量的生物數據（基因組、蛋白質組、結構數據、功能篩選數據），快速識別潛在靶點、優化先導化合物、預測藥物特性，極大地縮短藥物發現周期。

這機會幾乎是對GPCR量身定做的。

在處理GPCR復雜膜蛋白結構動態性、構象識別及預測抗體結合表位方面具有獨特優勢。通過 AI 預測抗體的免疫原性、溶解度、穩定性等，在早期階段就進行優化，降低后期開發失敗的風險和成本。

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結語

GPCR靶向藥物在所有已上市藥物中占三分之一，這意味著他們支撐著全球每年數千億美元的藥品銷售額，毛估估GPCR藥物的年銷售額也得是五六千億美元左右。

在應用端他們覆蓋的領域也多，基本覆蓋了所有出大藥的領域，如心血管疾病、中樞神經系統疾病、代謝性疾病、炎癥和自免疾病、呼吸系統疾病、腫瘤等等。

所以說未來其市場還是持續增長，胖貓是非常看好這個領域的。但是總體來看，搞一個靶點管線的難度就大了。實打實的積累 GPCR 研究相關數據，無論是基礎結構研究、藥物設計還是 AI 能力，建立類似的平臺或者專利會非常值錢！

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