上海
在癌癥發展過程中，腫瘤會觸發一種被稱為“緊急骨髓生成”的生理反應。正常情況下，緊急骨髓生成是身體應對嚴重感染或損傷時，加速生產白細胞來對抗病原體的防御機制。但腫瘤巧妙地利用了這一機制，促使骨髓大量生成具有免疫抑制功能的中性粒細胞。
這些被腫瘤利用的中性粒細胞會釋放抑制信號，使殺傷性T細胞無法正常工作，從而幫助腫瘤逃避人體免疫系統的攻擊，甚至促進腫瘤的進一步生長和轉移。
近期，《自然-癌癥》的一項研究發現，癌細胞的這一過程由一個名為CysLTR1的分子掌控，而靶向CysLTR1的藥物能夠關閉這個開關，將“叛變”的中性粒細胞重新編程為支持免疫攻擊的細胞，從而顯著抑制腫瘤生長并提高免疫治療的療效。
CysLTR1原本是哮喘等過敏性疾病中的關鍵分子。當它被激活時，會引起支氣管收縮和炎癥反應。目前，已有專門阻斷它的藥物來治療哮喘癥狀。
研究人員發現，腫瘤釋放的炎癥信號分子會通過STAT3信號通路，大幅提高中性粒細胞上CysLTR1的表達水平。而CysLTR1一旦被激活，又會打開細胞內另外兩條信號通路，進而啟動一系列基因的表達。
這些基因促使中性粒細胞合成了一類特殊的小囊泡，其中裝滿了各種酶和信號分子。正是這些顆粒內容物讓中性粒細胞具備了抑制T細胞和促進腫瘤生長的能力。
在小鼠中，研究人員嘗試破壞了CysLTR1的表達能力，他們發現小鼠的中性粒細胞無法合成此前觀察到的這些小囊泡，它們抑制T細胞的能力大大下降。反過來，這些中性粒細胞獲得了新的能力，它們開始表達CD40、CD86等分子，能夠像專業的抗原呈遞細胞一樣激活T細胞，讓T細胞重新獲得識別和攻擊腫瘤的能力。
圖片來源：123RF
研究人員在多種小鼠癌癥模型中測試了這一策略，包括乳腺癌、結腸癌、黑色素瘤和卵巢癌等。結果非常一致，無論是通過基因手段去除CysLTR1，還是用藥物阻斷它，都能顯著抑制腫瘤生長，延長小鼠的生存期。
更重要的是，當該藥物與抗PD-1免疫療法聯合使用時，抗腫瘤的效果會更加顯著。許多對免疫療法不敏感的腫瘤，在聯合治療后變得敏感了。這意味著，原本用于治療哮喘的藥物，可能成為克服免疫療法耐藥性的潛在手段。
值得期待的是，研究人員發現這一機制不只存在于小鼠中。他們進一步分析了癌癥患者的數據庫，結果顯示CysLTR1表達水平較高的乳腺癌、肺癌、黑色素瘤等患者，預后更差，生存期更短。在接受免疫治療的患者中，那些腫瘤中CysLTR1水平低的患者，治療效果明顯更好。
研究團隊還利用患者血液中的免疫細胞進行體外實驗，證實了阻斷CysLTR1同樣能改變人類中性粒細胞的功能，使其從“促腫瘤”狀態轉變為“抗腫瘤”狀態。
如果后續臨床試驗取得成功，這種新療法可以很快進入腫瘤治療臨床應用，讓老藥發揮出全新作用，為腫瘤患者帶來新的治愈可能。
參考資料：
[1] Tang, H., Xie, P., Ahn, J. et al. Targeting cysteinyl leukotriene receptor 1 reprograms tumor-promoting myelopoiesis and overcomes immune checkpoint therapy resistance. Nat Cancer (2026). https://doi.org/10.1038/s43018-026-01174-7
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