春節(jié)長假剛剛溜走，不知道大家的“時差”倒過來沒有？上了年紀的人可能深有體會：天不亮就忙活、熬夜陪聊……在經(jīng)歷了一波混亂作息后，您是不是感覺現(xiàn)在稍微亂了作息就好幾天緩不過來？這種體感背后，其實與機體變?nèi)醯臅円构?jié)律有關(guān)。

老年人的晝夜節(jié)律變?nèi)酰@常被認為是衰老導(dǎo)致的一個“結(jié)果”。但反過來想，變?nèi)醯臅円构?jié)律，會不會也是驅(qū)動衰老的一個“原因”？如果真是這樣，那么一個令人振奮的推論是：如果我們把變?nèi)醯臅円构?jié)律重新變強，是否就能延緩甚至逆轉(zhuǎn)衰老？

就在不久前，由清華大學(xué)、北京師范大學(xué)等高校發(fā)表在《Cell》上的一項研究，恰好正面回答了這個問題。研究發(fā)現(xiàn)，增強大腦晝夜節(jié)律的“振幅”，還真能實現(xiàn)延壽12%，讓部分衰老指標回春的效果

在研究中，研究者在小鼠身上使用了一種小分子物質(zhì)——3′-脫氧腺苷（3dA，又稱蟲草素）。在之前的篩選實驗中，3dA被發(fā)現(xiàn)具有在體外和離體條件下增加細胞晝夜節(jié)律振幅的潛力。

研究發(fā)現(xiàn)，在老年雄性小鼠的特定晝夜時間（ZT11，主觀傍晚，即將進入活動期）給予它們3dA，能顯著強化其體內(nèi)晝夜節(jié)律的振幅，并促進身體的系統(tǒng)性年輕化，具體而言：

圖注：年輕人的生物鐘像清晰的正弦波，老年人則變成平緩的起伏，3dA能把波峰和波谷重新拉高

No.1

延壽12%

首先，研究人員發(fā)現(xiàn)，這些雄性小鼠的中位壽命延長了約12%。如果把具有延長壽命潛力的抗衰干預(yù)劃分為第一梯隊，3dA儼然已成功位列其中。

圖注：3dA組老年小鼠的中位壽命延長了約12%

No.2

行為與生理，全方位回春

養(yǎng)過寵物鼠的人都知道，這些家伙喜歡搞夜間跑酷。但當它們老了之后，這種習(xí)慣會逐漸變少。研究發(fā)現(xiàn)，3dA能讓老年小鼠找回年輕時的狀態(tài)，即在夜間的自發(fā)跑輪活動不僅恢復(fù)了，而且規(guī)律性變得更強了

此外，老年小鼠在肌肉力量、yan癥情況、能量穩(wěn)態(tài)、認知和心臟功能等方面均獲得了不同程度的改善。

圖注：3dA組老年小鼠的代謝率、血糖控制、肌肉和認知功能均獲得改善

No.3

改善代謝與內(nèi)分泌，大腦通訊系統(tǒng)“通了”

3dA讓老年小鼠體內(nèi)幾個關(guān)鍵激素的“晝夜波動幅度”也變大了

碘塞羅寧（甲狀腺激素，負責(zé)提高基礎(chǔ)代謝率）、睪酮（性激素，影響肌肉、精力和性欲）和皮質(zhì)酮（壓力激素，調(diào)節(jié)應(yīng)激、晝夜節(jié)律和代謝）分別來自于大腦下達指令的幾個主要通道，對像小鼠這樣的夜行性動物，這些激素的正常節(jié)律通常是“晚上高、白天低”。

圖注：三種激素在年輕、老年、老年+3dA三組小鼠中的相對振幅

在衰老過程中，這些激素的相對振幅趨于下降，3dA處理使其節(jié)律趨于變強

No.4

分子層面，“生命時鐘”被撥慢

在分子層面，3dA糾正了老年小鼠體內(nèi)錯誤表達的基因并調(diào)整了晝夜節(jié)律基因，逆轉(zhuǎn)了肌肉、肝臟的衰老狀態(tài)。

具體來說，在這些組織中，衰老的典型特征被顯著改善——慢性低度yan癥下降、DNA氧化損傷減少、衰老細胞變少。更重要的是，3dA逆轉(zhuǎn)了與年齡相關(guān)的DNA甲基化改變，特別是在肌肉和肺中，表觀遺傳年齡被顯著降低。

激素晝夜節(jié)律的恢復(fù)讓研究者不得不懷疑，3dA的作用場所是不是就在大腦？很快，他們就鎖定了大腦中一個非常小、但功能卻極其復(fù)雜的區(qū)域——下丘腦室旁核（PVN）。

在下丘腦，與節(jié)律相關(guān)的三個區(qū)域分別是視交叉上核（SCN）、下丘腦室旁核和弓狀核（ARC）。如果說SCN是負責(zé)把“現(xiàn)在是白天還是黑夜”的信息同步到全身的總指揮，那么PVN就是執(zhí)行者之一，它是多個神經(jīng)內(nèi)分泌軸的指揮中心（管壓力線、代謝線等）。

圖注：PVN、ARC和SCN的位置及主要功能

研究發(fā)現(xiàn)，3dA能以不依賴SCN的方式，直接作用于下丘腦室旁核中的多種神經(jīng)元，如CRH 能神經(jīng)元、AVP能神經(jīng)元等，使它們的晝夜節(jié)律振幅變強

更具體來說，3dA的核心靶點其實是這些神經(jīng)元中的RUVBL2蛋白（一種與機體時鐘蛋白的組裝密切相關(guān)的酶）

研究發(fā)現(xiàn)，對于敲除RUVBL2基因的老年小鼠，3dA定時給藥的抗衰老效果會消失——即運動節(jié)律沒有被恢復(fù)、能量代謝也沒被改善、肌肉力量照樣差、皮質(zhì)酮晝夜分泌還是一團亂……

圖注：3dA在RUVBL2敲除組無法增強運動節(jié)律振幅，代謝節(jié)律也恢復(fù)不了

此外，即使不用3dA，僅用化學(xué)遺傳技術(shù)定時增強下丘腦室旁核中神經(jīng)元的晝夜節(jié)律，也能復(fù)刻出相似的抗衰老效果。這說明，“增強下丘腦室旁核中神經(jīng)元的晝夜節(jié)律振幅”，是本次抗衰方向的關(guān)鍵

至此，關(guān)鍵的邏輯線是：定時3dA給藥→進入下丘腦室旁核神經(jīng)元→作用于RUVBL2蛋白 →神經(jīng)元晝夜節(jié)律振幅增強→向下轉(zhuǎn)發(fā)指令，呈現(xiàn)系統(tǒng)性抗衰老效果

圖注：研究機制整體圖示

現(xiàn)在，我們可以來簡單聊幾個這篇研究留給我們的思考。

首先，關(guān)注機體各種指標晝夜節(jié)律的“振幅”或“強度”——即在24小時內(nèi)的高低起伏是否足夠強健，遠比簡單踐行“早睡早起”，對抗衰更重要：

正常情況下，晝夜節(jié)律振幅是一個遍布全身的多系統(tǒng)波動網(wǎng)絡(luò)：對激素系統(tǒng)來說，皮質(zhì)醇應(yīng)該在清晨涌出，幫助人們從睡眠中覺醒，晚上則退至低谷，讓位于機體修復(fù)與休整；胰島素敏感性應(yīng)有明確的日高夜低；節(jié)律基因需要嚴格按時、按量表達……

圖注：皮質(zhì)醇與褪黑素的晝夜節(jié)律圖示

那為什么關(guān)注早睡早起還不夠？

舉個例子，一位18歲小伙和70歲的老年人，兩人都23:00 睡，8:00起。站在激素晝夜節(jié)律的視角，18歲小伙的激素曲線可能呈現(xiàn)出的是一條規(guī)律、陡峭的曲線，而這位老人的各種激素波動可能全天平平或異常，他們作息一樣，但內(nèi)在生物節(jié)律的強度卻完全不同。

其次，抗衰，也可以通過“改時間結(jié)構(gòu)”來實現(xiàn)

過去主流抗衰策略，如熱量限制、雷帕霉素（抑制mTOR）、二甲雙胍（調(diào)節(jié)AMPK或代謝）等，其邏輯是：找到一個出問題的生物通路，把它壓下來或激活，讓細胞狀態(tài)變好。這項研究則把衰老理解為身體強振幅節(jié)律系統(tǒng)的崩塌

而研究發(fā)現(xiàn)，通過直接增強下丘腦室旁核中神經(jīng)元的晝夜節(jié)律活動，就可以重新增強這個波動網(wǎng)絡(luò)的振幅，如讓激素晝夜節(jié)律變強，讓節(jié)律基因重新有序表達，讓各個器官恢復(fù)協(xié)同……

那也去吃點蟲草素試試呢？先不說吃少了沒用，吃多了可能上火（口干舌燥、咽喉腫痛）或消化不良。從這篇研究來看，目前這個12%的延壽數(shù)據(jù)只針對雄性小鼠，是否適用于人類抗衰等問題還未知，還是得等到科學(xué)證據(jù)足夠充分的那一天。

圖注：目前吃的是含蟲草素的原料而非純品，比如蛹蟲草

除了吃蟲草素，普通人或許可以關(guān)注這些自然手段，來增強身體的晝夜節(jié)律振幅：

白天多接觸自然光，晚上10點后盡量減少屏幕藍光。這還得跟夜間跑酷選手老鼠多學(xué)習(xí)，人家是白天睡大覺，到了我們，就不要在刷手機熬夜啦；

許多人喜歡臨睡前進行劇烈運動，這可能同樣會破環(huán)機體的內(nèi)在節(jié)律，讓入睡變得更加困難。建議盡量在白天或下午運動，這可以增加機體的體溫波動，強化代謝峰值；

給腸胃一個明確的“上下班時間”，避免深夜進食，這能輔助強化機體的代謝節(jié)律；

這些看似老生常談，但能做到的人還真不多，多數(shù)人的隨機需求更多見，常令機體頻頻發(fā)出“what？”的靈魂拷問。但抗衰的密鑰之一，可能正是這種在不經(jīng)意間找回身體強烈而清晰的節(jié)奏感。

參考文獻