FGF-21，重磅靶點，你信不信？

前言：FGF-21是成纖維細胞生長因子家族22個成員之一。

該家族成員大多是旁分泌/自分泌的局部生長因子，由于和胞外基質中的肝素具有高親和力，因此被束縛在局部組織，負責細胞增殖和組織修復（這類因子往往伴隨極高的致瘤風險）。

但FGF-21屬少見的內分泌型FGF，結構上天然缺乏肝素結合結構域，不會被局限在胞外基質而進入血液循環，是一種全身性的內分泌激素。

Part 01

靶向和成藥機制

FGF-21和普通FGF受體的親和力很弱，它發揮作用要依賴一個專屬跨膜共受體β-Klotho (KLB)。

FGF-21的C端先與細胞表面的β-Klotho結合，隨后N端才會與FGFR（主要是FGFR1c、2c或3c亞型）結合。

最終在胞膜上形成FGF-21 + β-Klotho + FGFR三聚體，進而激活下游信號。

該通路在機制上可以直接減少新生脂肪生成，促進脂肪酸氧化，減輕內質網和氧化應激，并具有直接的抗纖維化和抗炎作用。還可促進葡萄糖攝取，增加脂聯素分泌，加速脂蛋白分解。降低甘油三酯（TG）和低密度脂蛋白（LDL-c），同時提升高密度脂蛋白（HDL-c）。

由于β-Klotho在人體內幾乎只存在于代謝核心器官（肝臟、脂肪組織、胰腺和特定中樞神經區域）。因此，完美避開了全身廣泛表達FGFR帶來的促有絲分裂和致瘤等脫靶風險。

Part 02

從糖尿病折戟到MASH封神

FGF-21的成藥之路并非一帆風順。

天然FGF-21的體內半衰期極短（僅0.5-1.5小時），且極易 被血液中的成纖維細胞激活蛋白切割，因此在 藥物的設計時 要對N端/C端進行保護與修飾，難度比較大。

另外，由于β-Klotho的特殊作用，分子改造（如Fc融合、PEG化，或直雙抗如FGFR1c/KLB雙重激動劑）不能影響了其與β-Klotho結合的空間位阻。

最早禮來開發的第一代變體LY2405319，在2型糖尿病（T2DM）和肥胖領域開展了臨床試驗。

但結果發現，雖然血脂改善并降低體重，但核心終點（HbA1c/血糖）的降幅并未達到驚艷的程度。這讓FGF-21在糖尿病賽道被GLP-1的光芒掩蓋了。

然而，東方不亮西方亮！

隨著全球MASH藥物研發的狂熱，FGF-21由于在肝臟和脂代謝上的獨特優勢被重新發掘，被用于 MASH 適應癥開發。

在 MASH 上的臨床研究發現，FGF-21類似物在MASH患者中表現出了一石三鳥的療效：

首先是快速且顯著的脂肪肝逆轉，用藥后肝臟脂肪含量大幅下降。

再有就是硬核的抗纖維化數據，在多項Phase IIb試驗中，FGF-21是少數能夠實現纖維化改善且MASH不惡化及MASH消除且纖維化不惡化雙終點達標的靶點。

最后是心血管獲益預期，顯著改善血脂譜（大幅降低甘油三酯），這對于死因主要為心血管事件的MASH患者具有極高的附加臨床價值。

當前處于全球第一梯隊的三款明星藥物分別是：Efruxifermin (EFX，Akero Therapeutics開發)、Pegozafermin (BIO89-100，89bio開發)和 Efimosfermin（Boston Pharma）

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