引言

G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）構(gòu)成了最大的藥物靶標家族之一，反映了它們在眾多病理生理過程中的參與度。本文綜述了GPCR超家族的藥物發(fā)現(xiàn)趨勢，涵蓋了已獲得監(jiān)管批準或正在臨床試驗中研究的化合物、靶點和適應(yīng)癥。分析發(fā)現(xiàn)，目前有516種獲批藥物靶向GPCR，占所有獲批藥物的36%。這些藥物作用于121個GPCR靶點，占所有非感官GPCR的三分之一。此外，針對133個GPCR（包括30個新靶點）的337種藥物正處于臨床試驗階段，這表明未來獲批藥物的數(shù)量將持續(xù)增長。

一、歷史背景

GPCR形成一個包含約800種膜蛋白的超家族，它們被細胞外刺激激活，共享典型的七螺旋跨膜結(jié)構(gòu)域，并主要與細胞內(nèi)轉(zhuǎn)導蛋白（如G蛋白和抑制蛋白）偶聯(lián)。大多數(shù)GPCR具有共同的進化起源，共同參與復雜的信號系統(tǒng)，調(diào)節(jié)無數(shù)的生理和病理生理過程。因此，GPCR一直是所有主要治療領(lǐng)域的常用靶標，超過30%的獲批藥物靶向GPCR。

GPCR相關(guān)藥物開發(fā)的歷史可以追溯到“GPCR”一詞被創(chuàng)造之前。最早有文獻記載的GPCR作用制劑研究可追溯到19世紀，描述了1805年嗎啡和1875年毛果蕓香堿的分離及醫(yī)療應(yīng)用。20世紀中葉，發(fā)現(xiàn)了由被稱為“腎上腺素能受體”的實體介導的腎上腺素分子功能。1980年代末和1990年代，藥物-靶標相互作用理解的進步揭示了配體不僅可以選擇性激活特定受體，還可以選擇性觸發(fā)不同的細胞內(nèi)轉(zhuǎn)導蛋白，這為“偏向信號”這一新范式鋪平了道路。此外，研究顯示配體可以結(jié)合在生理配體結(jié)合位點（“正構(gòu)”位點）之外的遠處“變構(gòu)”位點，這些機制為設(shè)計副作用更少的藥物提供了機會。

2000年牛視紫紅質(zhì)和2007年β2 -腎上腺素能受體的首批X射線晶體結(jié)構(gòu)的報道，揭示了其整體高分辨率架構(gòu)，提供了機制見解并使基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計成為可能。近年來，隨著冷凍電子顯微鏡和核磁共振技術(shù)的進步，針對GPCR的生物制劑（如單克隆抗體）研發(fā)也獲得了動力，2018年FDA批準了首個靶向GPCR的單抗Erenumab用于預(yù)防偏頭痛。

二、獲批藥物與靶點概覽

1. 獲批藥物統(tǒng)計

目前在北美、歐洲、亞洲和澳大利亞市場上有516種不同的藥物靶向GPCR用于治療。這些靶向GPCR的藥物約占所有獲批藥物的36%，略高于此前報道的30-33%。在過去5年（自2019年以來），有37種靶向GPCR的新藥獲得批準，其中包括7個首次獲批的受體：胃抑制多肽（GIP）受體（GIPR）、GPRC5D、C5A、神經(jīng)激肽-3（NK3）以及黑素皮質(zhì)素受體3、4和5（MC3/4/5）。最近批準的是KarXT（Cobenfy），這是一種xanomeline（M4毒蕈堿乙酰膽堿受體選擇性激動劑）和trospium（外周毒蕈堿拮抗劑）的組合，是首個治療精神分裂癥的同類藥物。

2. 臨床試驗中的藥物

基于ClinicalTrials.gov的數(shù)據(jù)，目前有337種藥物正處于臨床試驗階段，其中172種為新藥，165種為老藥新用藥物。在新藥中，分別有51、76和45種藥物進入了I期、II期和III期臨床試驗。

3. 靶點分布

總體而言，已有121個GPCR被“成藥化”，即成為獲批藥物的靶點，占所有362個非感官人類GPCR的三分之一。此外，目前有133個GPCR正被臨床試驗中的藥物靶向，其中30個尚未有獲批藥物靶向它們。值得注意的是，共有151個臨床GPCR靶點，主要屬于A類（130個），其次是B1類（13個）、C類（7個）和F類（1個）。目前尚無靶向B2類/粘附GPCR的藥物進入臨床試驗。

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三、暢銷藥物與主要靶點

1. 暢銷藥物

在2023年銷量前50的藥物中，有5種靶向GPCR的產(chǎn)品。其中Entresto（沙庫巴曲/纈沙坦）用于心力衰竭和高血壓。另外四種產(chǎn)品（含三種獨特化合物）的適應(yīng)癥為代謝疾病領(lǐng)域：2型糖尿病和肥胖癥，包括Ozempic（司美格魯肽）、Trulicity（度拉糖肽）、Mounjaro（替爾泊肽）和Wegovy（司美格魯肽）。值得注意的是，這三種化合物均靶向GLP-1受體，而替爾泊肽還作用于GIP受體。2023年，靶向GPCR的糖尿病和肥胖癥藥物銷售額接近300億美元。

2. 主要靶點

為了確定哪些GPCR被“成藥”最多，研究識別了獲批藥物數(shù)量最多的靶點。排名前十的GPCR均有41至65種獲批藥物，且均屬于胺能受體亞家族，由多巴胺、組胺、腎上腺素、血清素或乙酰膽堿激活。這些靶點的獲批藥物眾多，反映了它們是最早被發(fā)現(xiàn)、獲得藥理學分析并進行結(jié)構(gòu)表征的受體之一。

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四、新藥與新靶點的趨勢

1. 新型藥物的特性

通過對臨床試驗中藥物的分析，發(fā)現(xiàn)了一些顯著趨勢：

靶點選擇性：與2017年的分析相比，新藥進入臨床試驗顯示出更強的選擇性趨勢。驚人的是，77%的新藥只有一個靶點，20%有兩個靶點，僅3%有三個或更多靶點。

變構(gòu)調(diào)節(jié)劑比例增加：在新藥中，變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的比例（8%）顯著高于所有獲批藥物（1%）。變構(gòu)調(diào)節(jié)提供了增加亞型選擇性的優(yōu)勢，因為變構(gòu)結(jié)合位點比正構(gòu)位點保守性更低。目前有14種變構(gòu)調(diào)節(jié)劑正在針對A類和C類GPCR進行研究，覆蓋精神分裂癥、阿爾茨海默病、肥胖癥等多種適應(yīng)癥。

抗體和蛋白/肽類比例增長：與獲批藥物相比，新藥中抗體的比例更高（10%對1%），蛋白/肽類的比例也更高（19%對12%），相應(yīng)的小分子比例較少（71%對87%）。激動性抗體和納米抗體有望特異性激活GPCR，提供比傳統(tǒng)小分子更高的選擇性和更長的半衰期。

2. 新型靶點

目前有30個尚未有任何獲批藥物的GPCR正被臨床試驗中的藥物靶向，其中最大的一組是A類GPCR，包含9個趨化因子受體。其他新型A類GPCR靶點包括膽囊收縮素受體CCK2 、白三烯受體BTL1?2 、血管緊張素受體AT2 、Apelin受體、鈴蟾肽受體BB2等。此外，還包括孤兒受體GPR6、GPR52、GPR84、MAS1、MRGPRX2和MRGPRX4。例如，CVN424靶向GPR6用于帕金森病，EP262靶向MRGPRX2用于蕁麻疹治療。

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五、藥物再利用與GPCR重靶向

1. 藥物再利用

藥物再利用定義為已獲批藥物用于新適應(yīng)癥，可能因利用現(xiàn)有的安全性概況而降低開發(fā)時間、成本和風險。目前，在516種獲批的GPCR靶向藥物中，有165種正在I期、II期或III期試驗中測試新適應(yīng)癥。再利用藥物占臨床試驗所有化合物的近一半（49%），表明再利用是GPCR靶向藥物開發(fā)的主要驅(qū)動力。例如，大麻二酚是研究最廣泛的再利用藥物，有29種適應(yīng)癥正在研究中；催產(chǎn)素正在研究用于精神分裂癥和PTSD；普萘洛爾則被研究用于癌癥和罕見病。

2. GPCR重靶向

目前臨床試驗中的337種GPCR靶向藥物作用于133個不同的GPCR，其中103個（77%）已是獲批藥物的靶點。這反映了從胺能受體向肽/蛋白受體的轉(zhuǎn)移。在獲批藥物數(shù)量最多的前十大靶點中，只有5-HT2A 受體和β2-腎上腺素能受體也出現(xiàn)在當前臨床試驗藥物數(shù)量最多的前15個靶點中。這種轉(zhuǎn)移可能歸因于胺能受體的飽和，以及肽/蛋白配體的GPCR數(shù)量多于小分子配體的GPCR。

3. 關(guān)鍵受體家族

GLP-1R, GLP-2R, GIPR和GCGR：針對這些受體的藥物（如司美格魯肽、替爾泊肽）是頂級暢銷藥。替爾泊肽是首個獲批的GLP-1R/GIPR雙重激動劑，目前還有11種雙重GLP-1R/GCGR激動劑處于I至III期試驗中，以及兩種三重激動劑正在評估中。

食欲素受體：食欲素受體OX1和OX2參與多種神經(jīng)和精神疾病的病理生理學。已獲批的藥物（如Suvorexant）是雙重OX1和OX2拮抗劑，用于治療失眠。目前，選擇性O(shè)X1拮抗劑正在研究用于阿片類藥物使用障礙，選擇性O(shè)X2拮抗劑正在研究用于失眠和抑郁癥。

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六、適應(yīng)癥格局

1. 主要適應(yīng)癥

根據(jù)解剖學治療化學（ATC）代碼分類，獲批藥物數(shù)量最多的主要適應(yīng)癥包括精神抑制藥（58種）、眼科用藥（44種）、全身用抗組胺藥（43種）、鎮(zhèn)痛藥（42種）和阻塞性氣道疾病藥物（38種）。根據(jù)ICD11分類，獲批藥物數(shù)量最多的疾病領(lǐng)域是癥狀/體征（132種）、循環(huán)系統(tǒng)疾病（86種）、精神/行為/神經(jīng)發(fā)育障礙（81種）和神經(jīng)系統(tǒng)疾病（72種）。

2. 適應(yīng)癥趨勢

過去20年獲批的藥物在糖尿病、便秘、免疫抑制劑和抗腫瘤藥物等適應(yīng)癥中占相當大比例。這反映了GPCR在癌癥中作用的認知加深，以及GLP-1R激動劑等藥物在代謝領(lǐng)域的成功。

3. 疾病領(lǐng)域的臨床試驗分布

在某些疾病領(lǐng)域，臨床試驗中的藥物比例相對于獲批藥物較高，例如發(fā)育異常、肌肉骨骼系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌/營養(yǎng)/代謝疾病、腫瘤等，這些領(lǐng)域超過50%的化合物處于試驗階段。相反，在循環(huán)系統(tǒng)疾病和免疫系統(tǒng)疾病中，獲批藥物的比例遠高于試驗中的藥物。臨床試驗中藥物數(shù)量最多的領(lǐng)域是精神/行為/神經(jīng)發(fā)育障礙（71種）、神經(jīng)系統(tǒng)疾病（66種）、內(nèi)分泌/營養(yǎng)/代謝疾病（52種）和腫瘤（50種）。

4. 特定疾病領(lǐng)域的突破

糖尿病藥物：靶向GPCR的糖尿病藥物雖然數(shù)量不多（8種），但影響巨大，如司美格魯肽和替爾泊肽。

免疫調(diào)節(jié)劑：已有5種GPCR藥物獲批作為免疫調(diào)節(jié)劑，如Fingolimod及其后續(xù)藥物靶向S1P受體用于多發(fā)性硬化癥。

抗腫瘤藥物：首個GPCR在癌癥中作用的描述可追溯到1986年MAS癌基因的發(fā)現(xiàn)。近期，靶向SMO受體的藥物獲批用于急性髓系白血病和基底細胞癌，靶向CCR4的抗體Mogamulizumab獲批用于蕈樣肉芽腫或Sézary綜合征。Talquetamab作為一種雙特異性GPRC5D-CD3 T細胞接合劑，于2023年獲批用于多發(fā)性骨髓瘤。

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七、未開發(fā)的靶點與偏向信號

1. 未開發(fā)靶點的潛力

盡管GPCR是最重要的藥物靶標家族之一，但其非感官受體中僅有三分之一被臨床靶向。通過關(guān)聯(lián)文獻數(shù)據(jù)、配體數(shù)據(jù)和結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)，研究人員評估了不同靶點的開發(fā)狀態(tài)。分析顯示，一些未靶向受體（如CCR7、MCH1、Neuropeptide S受體）擁有豐富的公共數(shù)據(jù)，可能是潛在的新興靶點。例如，CCR7有超過300篇出版物，可能在癌癥中作為靶點。

2. 未靶向的GPCR-疾病對

通過整合Open Targets平臺的疾病關(guān)聯(lián)評分，研究發(fā)現(xiàn)有50個非感官GPCR與84種疾病相關(guān)。其中，發(fā)育異常（26種疾病）和內(nèi)分泌/營養(yǎng)/代謝疾病（18種疾病）領(lǐng)域的疾病數(shù)量最多。鈣敏感受體具有最多的未靶向疾病關(guān)聯(lián)（6種），TSH受體則關(guān)聯(lián)5種未靶向疾病。此外，整個粘附受體類（B2類）和Frizzled受體類的大多數(shù)成員仍處于未靶向狀態(tài)。

3. 偏向信號

“偏向配體”能夠差異性地激活GPCR信號傳導的細胞內(nèi)轉(zhuǎn)導蛋白（如G蛋白和β-抑制蛋白）。偏向信號在設(shè)計具有更好療效和安全性的藥物方面具有巨大潛力，因為它可以優(yōu)先激活治療有益的信號通路，同時避免引起不良反應(yīng)的通路。例如，BnOCPA通過腺苷A1受體產(chǎn)生偏向性激活，在不引起心肺抑制的情況下發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。首個被設(shè)計為偏向激動劑的獲批藥物是Oliceridine，一種μ-阿片受體配體。然而，偏向信號的臨床轉(zhuǎn)化仍面臨挑戰(zhàn)，如體外結(jié)果向臨床概況改善的轉(zhuǎn)化有限，以及參考配體的選擇問題。

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結(jié)語

GPCR作為藥物靶標家族的重要性毋庸置疑。分析表明，GPCR在未來的藥物開發(fā)中將繼續(xù)發(fā)揮重要作用，這得益于臨床試驗中大量的藥物、不斷增長的適應(yīng)癥格局、未開發(fā)的疾病關(guān)聯(lián)以及近期公布的公司合作伙伴關(guān)系。考慮到臨床試驗中生物制劑比例的翻倍（從13%增至29%）和變構(gòu)調(diào)節(jié)劑比例的八倍增長（從1%增至8%），這些新型藥物形式將為下一代GPCR靶向藥物做出重要貢獻。同時，藥物再利用也占據(jù)了臨床試驗藥物的近一半，表明這也是未來GPCR療法的重要來源。

參考文獻：

GPCR drug discovery: new agents, targets and indications. Nat Rev Drug Discov. 2025 Jun;24(6):458-479.

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