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Lp（a）的“理想水平”究竟是多少？ACC最新研究引發(fā)臨床思考。

撰文：小凡

近年來，脂蛋白（a）[Lp（a）]作為動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，正從指南中的“風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物”逐漸走向“可干預(yù)靶點(diǎn)”。在2026年美國心臟病學(xué)會（ACC）年會上，兩項(xiàng)重磅研究為我們描繪了一幅復(fù)雜卻也更具希望的Lp（a）管理圖景：現(xiàn)有的靶向治療手段已展現(xiàn)出明確的降幅與心血管獲益，且安全性可接受；然而，Lp（a）與心血管結(jié)局之間可能并非簡單的線性關(guān)系——極低水平是否同樣暗藏風(fēng)險(xiǎn)，正成為新的科學(xué)問題。

療效與安全并存：降Lp（a）治療邁出關(guān)鍵一步

盡管當(dāng)前指南已認(rèn)識到Lp（a）重要性，但目前尚無美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的專門靶向Lp（a）的療法。新型降脂藥物，包括前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9抑制劑（PCSK9i）、反義寡核苷酸和小干擾RNA（siRNA）可顯著降低Lp（a）濃度，但其對臨床結(jié)局的影響仍不明確。為此，美國梅奧診所的一項(xiàng)研究評估了以PCSK9i、反義寡核苷酸及siRNA為代表的降Lp（a）治療的效果與安全性[1]。

該薈萃分析納入了12項(xiàng)隨機(jī)對照研究、共計(jì)2,884例患者有ASCVD且Lp（a）>150nmol/L或低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）>70mg/dL的成人。干預(yù)組接受任何降Lp（a）的藥物治療。研究主要結(jié)局為Lp（a）的變化、不良事件及主要不良心血管事件（MACE）。研究結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，干預(yù)組Lp（a）水平平均下降72.9nmol/L，（95%CI：-96.5~-49.4；p<0.00001）。更值得關(guān)注的是，干預(yù)組MACE風(fēng)險(xiǎn)較安慰劑組降低33%（RR=0.67，95%CI：0.49~0.91；p=0.01），而總體不良事件未見增加。盡管siRNA類藥物注射部位反應(yīng)更常見，但在肝臟事件、高血糖及眼科并發(fā)癥方面，與安慰劑組無顯著差異。

這一研究為Lp（a）靶向治療提供了新的循證支持：在現(xiàn)有治療手段下，Lp（a）不僅可以被有效降低，其降幅與心血管獲益之間存在關(guān)聯(lián)，且治療整體安全性良好。研究作者指出，即使在LDL-C已得到良好控制的患者中，Lp（a）檢測同樣具有指導(dǎo)靶向治療的臨床價(jià)值。

Lp（a）可能并非越低越好：U型關(guān)系挑戰(zhàn)傳統(tǒng)認(rèn)知

然而，另一項(xiàng)基于TriNetX研究網(wǎng)絡(luò)（超過10萬例患者）的回顧性隊(duì)列研究，卻為Lp（a）的“理想水平”帶來了新的思考。該研究納入有Lp（a）檢測記錄的成年患者，通過傾向性評分匹配后，分析不同Lp（a）水平與冠狀動脈疾病（CAD）、動脈粥樣硬化及心房顫動（AF）的關(guān)系[2]。

研究結(jié)果顯示，與對照組（15~25mg/dL）相比，Lp（a）極低水平組（0~5mg/dL，n=22,224）與較高的CAD（p<0.001）和動脈粥樣硬化（p<0.001）風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。Lp（a）顯著升高組（>50mg/dL，n=40,271）同樣與CAD（p<0.001）和動脈粥樣硬化（p=0.003）風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)，呈現(xiàn)出清晰的U型曲線。而在AF方面，未觀察到與Lp（a）的一致關(guān)聯(lián)（圖1）。

圖1：Lp（a）水平與CAD和動脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)存在“U”型關(guān)系

這一發(fā)現(xiàn)令人聯(lián)想到經(jīng)典的“膽固醇悖論”——極低LDL-C水平在某些人群中反而與不良預(yù)后相關(guān)。該研究提示，Lp（a）與動脈粥樣硬化性疾病的關(guān)系可能同樣存在“U型”特征，極低水平并非絕對安全，未來需要進(jìn)一步研究以闡明相關(guān)的作用機(jī)制。

從“靶向干預(yù)”到“精準(zhǔn)管理”：曙光之中，更需審慎前行

Lp（a）作為心血管殘余風(fēng)險(xiǎn)的重要組分，正迎來從“認(rèn)識”到“干預(yù)”的歷史性轉(zhuǎn)變。現(xiàn)有證據(jù)表明，靶向Lp（a）的治療手段在降低MACE方面具有明確潛力，且安全性良好，為臨床開展Lp（a）篩查與靶向治療提供了有力依據(jù)。然而，極低水平Lp（a）所帶來的風(fēng)險(xiǎn)信號提醒我們：“越低越好”的線性思維可能也不適用于Lp（a），在臨床實(shí)踐中仍需保持科學(xué)審慎。

未來，我們需要在高質(zhì)量隨機(jī)對照研究中進(jìn)一步明確不同Lp（a）水平人群的獲益閾值，探索極低水平風(fēng)險(xiǎn)背后的機(jī)制，并將Lp（a）檢測納入精細(xì)化風(fēng)險(xiǎn)分層體系。唯有在有效性與安全性之間實(shí)現(xiàn)平衡，Lp（a）管理方能邁向安全、精準(zhǔn)、個(gè)體化的道路。

參考文獻(xiàn)：

[1] Onadipe O, Yuce S, Lanka N, et al. Lipoprotein(a)-Targeted Therapies Versus Placebo/Standard Care in ASCVD: Effects on MACE, Lp（a）Reduction and Safety —Systematic Review and Meta-Analysis of RCTs. Presented at: American College of Cardiology Annual Scientific Session; 2026.

[2] ElDawud D, Wang R, Fahim M, et al. U-Shaped Relationship Between Lipoprotein(a) and Cardiovascular Outcomes: A Retrospective Cohort Study. Presented at: American College of Cardiology Annual Scientific Session; 2026.

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責(zé)任編輯：銀子

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