產業新聞丨強生1類新藥在中國獲批臨床，針對骨髓增殖性腫瘤

3月31日，中國國家藥監局藥品審評中心（CDE）官網公示顯示，強生公司（Johnson & Johnson）申報的1類新藥JNJ-88549968注射液獲批臨床，擬開發治療骨髓增殖性腫瘤。公開資料顯示，這是強生在研的一款靶向CALRmut×CD3的雙特異性T細胞重定向抗體。

骨髓增殖性腫瘤（MPNs）是起源于造血干細胞（HSC）區域的克隆性惡性造血系統疾病，其特征為髓系成熟血細胞的過度生成。

研究表明，JAK2、血小板生成素受體（MPL）和鈣網蛋白（CALR）的突變是MPN發病機制中的表型驅動因素。CALR突變（CALRmut）是MPN中第二常見的突變。CALRmut為插入或缺失突變，導致基因最后一個外顯子發生移碼，引起KDEL內質網滯留基序缺失，并產生一個由36個氨基酸組成的帶正電荷的C端新抗原。由于KDEL基序的缺失，CALRmut不僅局限于內質網，而是通過與MPL相互作用轉運至細胞表面，從而持續激活MPL并發揮致癌作用。T細胞參與的免疫療法，如雙特異性CD3重定向抗體，有望在臨床上顯示出令人期待的反應率。

根據早先2023年在ASH大會上的報道，JNJ-88549968是一種靶向CALRmut的T細胞重定向雙特異性抗體，其通過清除MPN克隆發揮作用。JNJ-88549968的作用機制是充當CALRmut MPN癌細胞與T細胞之間的橋梁，在體外和體內誘導T細胞活化，進而介導T細胞對CALRmut癌細胞的細胞毒性。

臨床前研究表明，JNJ-88549968可識別所有已知CALRmut類型中共有的CALRmut表位，顯示出對CALRmut細胞系的選擇性結合，與CALR野生型細胞無顯著結合。該產品在體外可實現對CALRmut的選擇性T細胞活化，并對經CALRmut改造的細胞系產生細胞毒性；可濃度依賴性地誘導患者來源的CALRmut CD34+細胞發生細胞毒性。針對所有檢測的CALRmut CD34+癌細胞，均觀察到JNJ-88549968介導的細胞毒性，且該作用與CALR突變類型無關。研究人員認為，該產品有望研發成為用于治療CALRmut MPN的新型雙特異性T細胞重定向抗體。

本次該產品在中國獲批臨床，意味著其即將開展針對骨髓增殖性腫瘤的臨床研究。

參考資料：
[1]中國國家藥監局藥品審評中心（CDE）官網. From https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c

[2]1777 Discovery of JNJ-88549968, a Novel, First-in-Class CALRmutxCD3 T-Cell Redirecting Antibody for the Treatment of Myeloproliferative Neoplasms.From https://ash.confex.com/ash/2023/webprogram/Paper173430.html

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