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維生素D是個好東西，但過量可導(dǎo)致中毒及腎衰竭。更可怕的是，各種非處方藥中添加的維生素D可對不知情患者構(gòu)成重大威脅！

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• 為預(yù)防患者維生素D中毒，醫(yī)生應(yīng)提醒患者勿自行亂用維生素D及亂用風(fēng)險，以限制與高鈣血癥相關(guān)的并發(fā)癥。

• 維生素D中毒患者可能出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道、泌尿生殖系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)的癥狀。中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀表現(xiàn)為嗜睡、低張力、低反射、神志不清和昏迷。腸胃癥狀包括惡心、嘔吐、胰腺炎和便秘；也可能發(fā)生毒性的心血管癥狀，如過度緊張，心律失常和QT間期縮短；泌尿生殖系統(tǒng)癥狀包括多尿、腎鈣質(zhì)沉著和腎功能衰竭。

• 要命的是，患者可能無癥狀，到你這兒來的時候已經(jīng)耽誤了最佳診斷時機。

• 可選擇糖皮質(zhì)激素、酮康唑和羥基氯喹來治療與維生素D中毒相關(guān)的高鈣血癥。

• 由于維生素D是脂溶性的，所以即使在停止補充劑后，患者的鈣水平在好轉(zhuǎn)之前可能會惡化。

一名54歲的男子因急性腎損傷緊急送診（肌酐水平376μmol/L）。他最近剛從東南亞旅行回來，在那兒曬了2周的日光浴（6-8h/d）。病史包括高血壓、血脂異常和痛風(fēng)，他每天服用培哚普利8mg、瑞舒伐他汀10mg、氨氯地平10mg、吲達帕胺2.5mg和非布索坦80mg。

回加拿大后，患者的肌酐水平從基線100μmol/L增加到132μmol/L。他的家庭醫(yī)生指示他暫時停止使用降壓和利尿劑。盡管如此，在4周后的重復(fù)測量中，患者的肌酐水平已上升到376μmol/l。在這4周期間，他沒有使用非甾體類抗炎藥或新藥物，也沒有出現(xiàn)急性疾病。考慮到他的肌酐水平持續(xù)快速上升，沒有明確的病因，病人被轉(zhuǎn)入腎臟科住院。

表1 生化檢驗結(jié)果

表注：患者初次腎臟檢查時的尿液檢查沒有顯示白細胞、紅細胞或蛋白質(zhì)。尿液顯微鏡下未見細胞鑄型或晶體。血清和尿蛋白電泳結(jié)果均為陰性。全血細胞計數(shù)正常。然而，患者的血清鈣和甲狀旁腺激素（PTH）水平顯示非PTH介導(dǎo)的高鈣血癥，還檢測了25-羥基維生素D3（25-OH-D3）和1，25-二羥基維生素D3（1,25-OH-D3）的含量。

患者家族史包括常染色體顯性多囊腎疾病，2名近親在60歲之前做了透析。不過，他沒有受影響，是陰性的。

在腎臟門診時，病人的血壓是149/98mmHg，沒有緊急的臨床透析指征。超聲檢查顯示正常大小的腎臟，無腎積水或回聲。此外，超聲檢查中還偶然發(fā)現(xiàn)了患者身上的一個膀胱腫塊（1.2cm大小），被診斷為無創(chuàng)性尿路上皮癌（采用局部切除術(shù)治療，無需化療）。

鑒別診斷包括惡性高鈣血癥、多發(fā)性骨髓瘤和肉芽腫性疾病，如結(jié)節(jié)病。腎活檢顯示腎硬化和微鈣化的特征，但沒有結(jié)節(jié)病或輕鏈沉積的特征。

圖1：維生素D中毒患者的顯微照片顯示了腎小球間質(zhì)微鈣化（箭頭所示）

在更詳細的詢問后，患者提到他正在看一位自然療法專家，開了高劑量的維生素D，建議他每天服用8滴特定品牌的維生素D，每滴含500國際單位（IU），然而他沒有脆弱性骨折的病史，也沒有維生素D缺乏。患者還獲得了另一種維生素D制劑，每滴含有1000IU。這名男子在2.5年的時間里，每天服用8～12滴維生素D，每日總劑量為8000～12000IU。

圖2：10個月內(nèi)的25-OH D（藍線），1,25-OH D（綠線）和離子鈣（紅線）水平

圖注：停用補充劑4周后（5月至6月），離子鈣和1,25-OH D水平持續(xù)上升。6月就診時，開始使用羥基氯喹，1,25-OH D水平在此之后穩(wěn)步下降。

在門診時，患者測得1,25-OH-D水平為274pmol/L，25-OH-D水平為241 nmol/L。我們停用了他所有維生素D補充劑和富含鈣的食物。利尿劑和降壓藥（氨氯地平）繼續(xù)使用。他的1,25-OH-D和離子鈣水平繼續(xù)增加（圖2），唯一與高鈣血癥有關(guān)的新癥狀是瘙癢。考慮到患者的高鈣血癥惡化和維生素D活性增加，我們建議開始糖皮質(zhì)激素治療。由于潛在的體重增加，他不愿意開始使用糖皮質(zhì)激素。作為替代方案，我們提供每日400mg的口服羥基氯喹，并就包括視網(wǎng)膜毒性在內(nèi)的不良反應(yīng)向患者提供咨詢。

患者的鈣和維生素D水平在開始服用羥基氯喹后下降。診斷將近一年后，他的鈣和維生素D水平恢復(fù)正常，但仍有3B期（eGFR為34ml/min/1.73m3）慢性腎病。

討論及思考

在加拿大2010年的骨質(zhì)疏松癥防治指南中，推薦大多數(shù)50歲以下的低風(fēng)險成年人補充維生素D 10～25μg（400～1000 IU），以達到25-OH-D高于75 nmol/L的水平（3級證據(jù)），認為潛在的益處大于風(fēng)險。建議高風(fēng)險和老年人每日攝入20-50μg（800-2000 IU）維生素D（2級證據(jù)）。

各國指南都指明了維生素D對骨骼健康的益處，其它聲稱的獲益還包括如心血管保護、防止跌倒、感染和降低惡性腫瘤風(fēng)險。然而，2009年BMJ的一項薈萃分析結(jié)果提示補充維生素D對骨骼健康并無益處。此外，美國預(yù)防服務(wù)工作組去年表示維生素D對預(yù)防那些健康老人的原發(fā)性骨折沒有用。再基于本次病例，我們有理由說：維生素D是個好東西，但吃多無益！連續(xù)數(shù)月每天超過10000 IU的劑量甚至導(dǎo)致腎衰竭，當(dāng)然還有像這例特殊的由于CYP24A1突變。

雖然維生素D中毒少見，但早期發(fā)現(xiàn)可預(yù)防與高鈣血癥相關(guān)的慢性并發(fā)癥。對于有癥狀的患者，建議停止服用補充劑，同時使用糖皮質(zhì)激素治療。此外，CYP24A1突變的患者可能會增加維生素D中毒的風(fēng)險，醫(yī)生可考慮對患者做基因檢測。

圖3 治療維生素D過量的一種簡化代謝途徑

注：綠色英文字代表的是參與代謝途徑的關(guān)鍵酶

參考文獻：

[1]Hanley DA,Cranney A,Jones G,et al.Guidelines Committee of the Scientific Advisory Council of Osteoporosis Canada.Vitamin D in adult health and disease:a review and guideline statement from Osteoporosis Canada(summary).CMAJ 2010;182:1315–9.

[2]Theodoratou E,Tzoulaki I,Zgaga L,et al.Vitamin D and multiple health outcomes:umbrella review of systematic reviews and meta-analyses of observational studies and randomised trials.BMJ 2014;348:g2035.

[3]Weber RP,Pan H,et al.Vitamin D,calcium,or combined supplementation for the primary prevention of fractures in community-dwelling adults:evidence report and systematic review for the US Preventive Services Task Force.JAMA 2018;319:1600–12.

[4]http://www.cmaj.ca/content/191/14/E390

責(zé)任編輯丨蕾蕾

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