尼古丁是茄科植物特有的高效抗蟲物質(zhì)，自1690年起便作為農(nóng)藥廣泛應(yīng)用于農(nóng)業(yè)生產(chǎn)。同時它對治療阿爾茨海默病、帕金森病、精神分裂癥、抑郁癥等精神類疾病也具有重要藥用價值。如今，尼古丁已深刻影響了人類歷史、農(nóng)業(yè)與植物演化。然而，自1828年尼古丁被首次分離以來，植物如何完成其生物合成的最后步驟，一直是困擾科學(xué)界長達近80年的未解之謎。

北京時間2026年4月1日，中國科學(xué)院分子植物科學(xué)卓越創(chuàng)新中心李大鵬研究團隊在國際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《細胞》（Cell）上發(fā)表題為“Complete biosynthesis of nicotine”的研究論文。研究團隊在北美原住民3000多年前就使用的野生郊狼煙草Nicotiana attenuata中，利用信息論指導(dǎo)的跨尺度多維組學(xué)協(xié)同分析新技術(shù)，首次完整揭示了尼古丁合成路徑，并闡明了其中通過酶催化完成碳碳鍵連接的分子間曼尼希反應(yīng)的分子機制。該研究揭示了一個由五組分動態(tài)代謝通道（metabolon）介導(dǎo)的協(xié)同催化與運輸機制，破解了這一植物次生代謝與化學(xué)防御領(lǐng)域的世紀(jì)難題。

研究團隊在野生煙草中意外發(fā)現(xiàn)一個尼古丁缺失突變體（ao2），并由此鎖定了尼古丁吡啶環(huán)合成的關(guān)鍵基因NaAO2。進一步通過構(gòu)建從群體到個體以及單細胞水平等多個尺度的基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和非靶向結(jié)構(gòu)代謝組學(xué)協(xié)同分析網(wǎng)絡(luò)，團隊鑒定出一系列參與尼古丁最終合成的關(guān)鍵組分，包括糖基轉(zhuǎn)移酶（NaUGT1）、還原酶（NaA622）、類小檗堿橋酶（NaBBL1/2）、糖苷水解酶（NaBGL1/2）及MATE轉(zhuǎn)運蛋白（NaMATE1）。

研究團隊發(fā)現(xiàn)植物堪稱自然界中的有機合成專家，尼古丁的最終合成并非通過單一“尼古丁合成酶”完成，而是由一個定位于液泡膜的五組分動態(tài)代謝通道協(xié)同實現(xiàn)。整個過程十分巧妙且隱蔽地采用了“糖基化和去糖基化”機制：煙酸首先通過糖基轉(zhuǎn)移酶(UGT)進行氮原子的糖基化修飾，維持其陽離子狀態(tài)；隨后由還原酶(A622)進行還原并脫羧，對分子進行活化；接著通過一個由類小檗堿橋酶(BBL)連續(xù)催化具有立體選擇性的分子間曼尼希反應(yīng)完成與另一個吡咯烷環(huán)的分子間縮合以及后續(xù)氧化反應(yīng)；最后經(jīng)葡萄糖苷水解酶(BGL)進行去糖基化，生成手性純凈的尼古丁，并通過MATE轉(zhuǎn)運蛋白存儲于液泡中。這一代謝通道不僅實現(xiàn)了中間產(chǎn)物的高效傳遞，還避免了有毒中間體的積累，同時防止了高濃度產(chǎn)物對合成途徑的反饋抑制，巧妙解決了植物自身防御中的“自毒困境”。

該研究完成了尼古丁生物合成通路的最后一塊拼圖，揭示了一種由多酶協(xié)同催化的立體選擇性分子間曼尼希反應(yīng)機制（該反應(yīng)被視為許多生物堿合成的“骨架構(gòu)建”或“關(guān)鍵第一步”）。許多次生代謝合成具有細胞毒性與自抑制作用，該因素是目前制約合成生物學(xué)合成效率與大規(guī)模應(yīng)用的重要瓶頸。該研究發(fā)現(xiàn)尼古丁天然進化出一條高效“流水線”，既能引導(dǎo)尼古丁高效合成，又能直接將其高活性、手性純凈的產(chǎn)物轉(zhuǎn)運存儲于液泡中，巧妙規(guī)避了中間體的細胞毒性以及尼古丁對自身合成的反饋抑制。研究提出的“合成與運輸偶聯(lián)”的代謝通道范式，將為突破高價值天然產(chǎn)物生物合成效率瓶頸提供全新的理論依據(jù)與工程化策略。

中國科學(xué)院分子植物科學(xué)卓越創(chuàng)新中心李大鵬研究員為論文通訊作者，常麗靜、徐貞、鄧普榮、張寧、賀亭瑞為論文共同第一作者。

尼古丁完整合成通路

論文鏈接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.03.034